Ölümcül olmayan genetik hasarlar (mutasyon) moleküler karsinogenezin temelini oluşturur.
Nedenleri: Kimyasal, radyasyon, viral, germ hücrelerinde kalıtsal mutasyonlar
Tümör kitlesi tek bir mutant hücrenin klonal ekspansiyonu ile oluşur.
Hedef genler: 1) Protoonkogenler- dominant
2) Tümör baskılayıcı genler- resesif
3) Apoptozis genleri- dominant / resesif
4) DNA tamir genleri- indirekt etkili
Karsinogenez hem fenotipik hem genotipik olarak çok aşamalı (multistep) bir olaydır. Tümörlerin büyüme hızı, lokal invazyonu ve metastaz yapma kapasitesi, fenotipik özellikleri oluşturmakta olup, aynı zamanda tümör progresyonu ile ilişkilidir.
Moleküler olarak tümör progreyonu genetik lezyonların birikimi ile olur. Özellikle DNA tamir genlerindeki genetik değişiklikler yalnız büyümeyi kontrol eden genlerde değil, anjiogenez- invazyon- metastazı düzenleyen genleri de etkiler. Kanser hücreleri ayrıca yaşlanma ve bölünmenin sınırlanması aşamalarını da atlatmalıdırlar ki bunlar hücre yaşam süresini etkileyen durumlardır.
Malign fenotip kazanılmasında, hücre fizyolojisinde 7 temel değişikliğe yol açan kanser ilişkili genin üzerinde durmak gerekir:
1. Büyümede kendi kendine yetebilme
2. Büyümeyi önleyen sinyallere duyarsızlık
3. Apoptozisden kurtulma
4. Sınırsız replikasyon potansiyeli kazanma (hücresel yaşlanmadan kurtulma gibi)
5. Sürekli-uzamış anjiogenez (devamlı anjiogenez)
6. İnvaze etme ve metastaz yeteneği kazanma
7. İmmün sistemden kaçma
Bu hücresel olayları düzenleyen genlerdeki mutasyonlar her kanserde görülür. Ancak, oluşum aşamaları her kanserde, hatta aynı organdaki farklı kanserlerde bile değişiklik gösterir.
Kansere yol açan genlerdeki mutasyonların “DNA tamir sistemi’nin” sağlıksızlığı ile oluştuğuna (Başlatıcı-inisiasyon) inanılmaktadır. Çünkü, normalde, DNA hasarını hisseden ve tamir eden genler bozulup, kaybolduğunda meydana gelen “genetik instabilite (dengesizlik)” bu 7 özelliği kontrol eden genlerde mutasyonların oluşumuna zemin hazırlar. Bu grup genlere “yetkin(yetkili) genler” denir ve tüm yolları bu genlerdeki defektler etkiler.
27 Eylül 2009 Pazar
Preneoplastik Durumlar
Bazı klinik durumlar da malign tümör gelişim riskini arttırmaktadır ve bu tip patolojiler “preneoplastik durumlar” olarak bilinir. Ancak, bu tanım terminolojik olarak çok ta doğru değildir çünkü, bu tip olgularda her ne kadar risk artmış olsa da çoğunlukla kanser gelişimi izlenmez. Bu tip olgular için örnek oluşturabilecek lezyonlar aşağıdaki şekilde sınıflandırılabilir:
1) Sürekli rejeneratif hücre çoğalmasının bulunduğu patolojiler
İyileşmeyen yara çevresindeki ya da kronik deri fistülleri çevresindeki çok katlı yassı epitelden gelişen yassı hücreli karsinomlar ve sirotik karaciğer zemininde gelişen hepatosellüler karsinom bu grup için verilebilecek örneklerdendir.
2) Hiperplastik ve displastik proliferasyonlar
Endometrial atipik hiperplazi zemininde gelişen endometrial adenokarsinomlar, sigara tiryakilerinde displastik bronş mukozasından gelişen yassı hücreli karsinomlar bu grup için verilebilecek örneklerdendir.
3) Kronik inflamasyon: kronik atrofik gastrit (Pernisiyöz anemisi olan hastalarda mide kanseri gelişme riski artar.) ve kronik ülseratif kolit ( uzun süreli hastalık zemininde kolon kanseri gelişme riski artar.
4) Oral kavite, vulva ya da peniste görülen lökoplakiler de yassı hücreli karsinom gelişme riski artar.
5) Benign tümörler: Benign bir tümörün malign transformasyon geliştirme riski olup olmadığı ya da benign tümörlerin prekanseröz lezyon sayılıp sayılamayacağı soruları akla gelebilir. Bu soruya cevap beniğn tümörün tipine göre farklılık gösterir; bazı, benign tümörler yüksek malign transformasyon riskine sahiptir. Örneğin, kolondaki adenomlarda lezyonun çapı arttıkça malign transformasyon gelişme riski de yüksek oranda (%50) artmaktadır. Öte yandan, lipom ve uterus leiomyomları gibi sık görülen tümörlerde bu risk yok sayılacak kadar düşüktür.
1) Sürekli rejeneratif hücre çoğalmasının bulunduğu patolojiler
İyileşmeyen yara çevresindeki ya da kronik deri fistülleri çevresindeki çok katlı yassı epitelden gelişen yassı hücreli karsinomlar ve sirotik karaciğer zemininde gelişen hepatosellüler karsinom bu grup için verilebilecek örneklerdendir.
2) Hiperplastik ve displastik proliferasyonlar
Endometrial atipik hiperplazi zemininde gelişen endometrial adenokarsinomlar, sigara tiryakilerinde displastik bronş mukozasından gelişen yassı hücreli karsinomlar bu grup için verilebilecek örneklerdendir.
3) Kronik inflamasyon: kronik atrofik gastrit (Pernisiyöz anemisi olan hastalarda mide kanseri gelişme riski artar.) ve kronik ülseratif kolit ( uzun süreli hastalık zemininde kolon kanseri gelişme riski artar.
4) Oral kavite, vulva ya da peniste görülen lökoplakiler de yassı hücreli karsinom gelişme riski artar.
5) Benign tümörler: Benign bir tümörün malign transformasyon geliştirme riski olup olmadığı ya da benign tümörlerin prekanseröz lezyon sayılıp sayılamayacağı soruları akla gelebilir. Bu soruya cevap beniğn tümörün tipine göre farklılık gösterir; bazı, benign tümörler yüksek malign transformasyon riskine sahiptir. Örneğin, kolondaki adenomlarda lezyonun çapı arttıkça malign transformasyon gelişme riski de yüksek oranda (%50) artmaktadır. Öte yandan, lipom ve uterus leiomyomları gibi sık görülen tümörlerde bu risk yok sayılacak kadar düşüktür.
Kanserde Heredite
1- OTOZOMAL DOMİNANT KALITSAL KANSERLER
Kanserli hastalarda, bazı nadir tümörlerin gelişimine de genetik yatkınlık (predispozisyon) olduğu bildirilmektedir. Öte yandan daha sık görülen bazı tümörlere de genetik bir yatkınlığın söz
konusu olabileceği düşünülmektedir.
Bir çocukluk çağı tümörü olan retinoblastomda, otozomal dominant geçiş gösteren bir gen vardır ve bu gen “Rb geni” olarak bilinir. Bu geni taşıyan kişideki retinoblastom gelişme riski, normalin 10000 kat üzerindedir ve tümör genellikle bilateral görülür. Tüm retinoblastom olgularının %40’ı aileseldir ve ayrıca bu çocuklarda en sık osteosarkom olmak üzere ikinci bir kanser gelişme riski de mevcuttur.
Ailesel polipozis koli otozomal dominant geçiş gösteren bir başka neoplastik herediter hastalıktır ve bu durumda hastalarda kanser gelişme riski oldukça artmıştır. Otozomal dominant geçiş gösteren mutasyon ile doğan kişilerde, doğumda ya da doğumdan hemen sonra kolonda sayılamayacak kadar çok sayıda adenom ortaya çıkar ve hastaların hepsinde 50 yaşına gelinceye kadar %100 oranında kolon karsinomu gelişir.
Bu gruptaki tümörler sıklıkla spesifik bir belirleyici fenotipe sahiptir. Tümörler sadece belirli dokularda gelişir ve genel kanser gelişim riski söz konusu değildir. Ailesel polipozis koli ve multipl endokrin neoplazilerde olduğu gibi, etkilenen dokularda birden fazla sayıda benign tümörler görülebilir. Nörofibromatozis tip 1 ‘li hastalarda görülen Lisch nodülleri ve cafe-au-lait lekeleri gibi, bazı durumlarda transformasyonun olmadığı dokularda da lezyonlar izlenebilir.
2-AİLESEL KANSERLER
Sporadik olarak gelişen kanser tiplerinin çoğu ailesel olarak da görülebilir. Tümör oluşumu, hücre mutasyonu ile yakından ilişkili olduğundan hasta, anne ve babasından bir ya da birkaç mutasyon almış olabilir. Bu durumda kanser gelişimine yatkınlık artar. Pratikte sık görülen meme, over, kolon beyin ve malign melanom gibi tümörlerde bezer bir durum söz konusudur ve bu tümörlerin izlendiği aile üyelerinde ailesel yatkınlık saptanmıştır. Ailesel kanser gelişme riskinin artmış olduğunu gösteren özellikler şöyle sıralanabilir: erken yaş döneminde ortaya çıkması, indeks olgunun iki ya da daha fazla sayıdaki akrabasında benzer tümörlerin gelişmesi ve bazen multipl ya da bilateral tümör varlığı. Ailesel kanserler spesifik bir belirleyici fenotiple ilişkili değildir. Örneğin, ailesel polipozis kolinin tersine, ailesel kolon kanserleri daha önceden varolan bir benign polip zemininde gelişmezler.
Ancak, ailesel kanserlerin geçiş patterni tam olarak bilinmemektedir. Genellikle, tümörün sonraki jenerasyonlarda ortaya çıkma riski 2-3 kattır. Geniş ailelerde yapılan analizler, tümör gelişimine yatkınlığın dominant özellikte olduğunu göstermektedir ancak multifaktöryel bir genetik geçişin de etkin olabileceği gözardı edilememektedir. Bazı ailesel kanserler mutant genlerin genetik geçişi ile olmaktadır. Bu durumun en güzel örneği, ailesel görülen meme ve over kanserleri ile ilişkili olan BRCA1 ve BRCA2 genleridir.
3-DEFEKTİF DNA TAMİRİ
Otozomal genlerle geçiş gösteren bu tümörlerin yanısıra, otozomal resesif geçiş gösteren neoplastik durumlar da vardır ve hepsi “kromozomal ya da DNA instabilite” ile karakterlidir. Kseroderma pigmentozum bu tip neoplastik duruma en iyi örnektir. Bu hastalarda DNA tamir genlerindeki bozukluk nedeni güneş ışınlarına bağlı olarak deri kanserleri sıklığı çok artmıştır.
Sonuç olarak, tüm kanserlerin %5-10 ‘nundan daha azı yukarıda sayılan kategorilerden biri içindedir. Bugünkü görüş, genetik yatkınlığın, çevresel faktörler ile ya da spontan olarak ortaya çıktığı düşünülen kanserlerde en azından kısmen yardımcı olduğu şeklindedir. Ancak bunun tersi de doğrudur: Kseroderma pigmentozum örneğinde olduğu gibi, çevresel faktörler genetik yatkınlığa yardımcı olarak, tümör gelişimine katkıda bulunuyor olabilirler.
Aşağıdaki tabloda kalıtsal kanserler gruplanmıştır:
1- Otozomal Dominant Kalıtsal Kanser Sendromları:
Tümör İlgili Gen
Retinoblastom Rb
Li-Fraumeni send. p53
Melanoma p16INK4A
Familyal adenomatöz polipozis(FAP)/kolon Ca APC
Nörofibromatozis 1,2 NF1, NF2
Meme/over tümörleri BRCA1,BRCA2
Multiple endokrin neoplazi MEN1, RET
Herediter nonpolipozis kolon Ca MSH 2,MLH 1,MSH 6
Nevoid bazal hücreli Ca. Send. PATCH
2-Familyal Kanserler:
meme, over, pankreas, FAP dışı kolon Ca ve beyin tümörleri, maliğn melnom
3-Otozomal Resesif Kalıtsal DNA Tamir Defektleri:
kseroderma pigmentozum
ataksi telenjiektazi
Bloom send.
Fanconi anemisi
Kanserli hastalarda, bazı nadir tümörlerin gelişimine de genetik yatkınlık (predispozisyon) olduğu bildirilmektedir. Öte yandan daha sık görülen bazı tümörlere de genetik bir yatkınlığın söz
konusu olabileceği düşünülmektedir.
Bir çocukluk çağı tümörü olan retinoblastomda, otozomal dominant geçiş gösteren bir gen vardır ve bu gen “Rb geni” olarak bilinir. Bu geni taşıyan kişideki retinoblastom gelişme riski, normalin 10000 kat üzerindedir ve tümör genellikle bilateral görülür. Tüm retinoblastom olgularının %40’ı aileseldir ve ayrıca bu çocuklarda en sık osteosarkom olmak üzere ikinci bir kanser gelişme riski de mevcuttur.
Ailesel polipozis koli otozomal dominant geçiş gösteren bir başka neoplastik herediter hastalıktır ve bu durumda hastalarda kanser gelişme riski oldukça artmıştır. Otozomal dominant geçiş gösteren mutasyon ile doğan kişilerde, doğumda ya da doğumdan hemen sonra kolonda sayılamayacak kadar çok sayıda adenom ortaya çıkar ve hastaların hepsinde 50 yaşına gelinceye kadar %100 oranında kolon karsinomu gelişir.
Bu gruptaki tümörler sıklıkla spesifik bir belirleyici fenotipe sahiptir. Tümörler sadece belirli dokularda gelişir ve genel kanser gelişim riski söz konusu değildir. Ailesel polipozis koli ve multipl endokrin neoplazilerde olduğu gibi, etkilenen dokularda birden fazla sayıda benign tümörler görülebilir. Nörofibromatozis tip 1 ‘li hastalarda görülen Lisch nodülleri ve cafe-au-lait lekeleri gibi, bazı durumlarda transformasyonun olmadığı dokularda da lezyonlar izlenebilir.
2-AİLESEL KANSERLER
Sporadik olarak gelişen kanser tiplerinin çoğu ailesel olarak da görülebilir. Tümör oluşumu, hücre mutasyonu ile yakından ilişkili olduğundan hasta, anne ve babasından bir ya da birkaç mutasyon almış olabilir. Bu durumda kanser gelişimine yatkınlık artar. Pratikte sık görülen meme, over, kolon beyin ve malign melanom gibi tümörlerde bezer bir durum söz konusudur ve bu tümörlerin izlendiği aile üyelerinde ailesel yatkınlık saptanmıştır. Ailesel kanser gelişme riskinin artmış olduğunu gösteren özellikler şöyle sıralanabilir: erken yaş döneminde ortaya çıkması, indeks olgunun iki ya da daha fazla sayıdaki akrabasında benzer tümörlerin gelişmesi ve bazen multipl ya da bilateral tümör varlığı. Ailesel kanserler spesifik bir belirleyici fenotiple ilişkili değildir. Örneğin, ailesel polipozis kolinin tersine, ailesel kolon kanserleri daha önceden varolan bir benign polip zemininde gelişmezler.
Ancak, ailesel kanserlerin geçiş patterni tam olarak bilinmemektedir. Genellikle, tümörün sonraki jenerasyonlarda ortaya çıkma riski 2-3 kattır. Geniş ailelerde yapılan analizler, tümör gelişimine yatkınlığın dominant özellikte olduğunu göstermektedir ancak multifaktöryel bir genetik geçişin de etkin olabileceği gözardı edilememektedir. Bazı ailesel kanserler mutant genlerin genetik geçişi ile olmaktadır. Bu durumun en güzel örneği, ailesel görülen meme ve over kanserleri ile ilişkili olan BRCA1 ve BRCA2 genleridir.
3-DEFEKTİF DNA TAMİRİ
Otozomal genlerle geçiş gösteren bu tümörlerin yanısıra, otozomal resesif geçiş gösteren neoplastik durumlar da vardır ve hepsi “kromozomal ya da DNA instabilite” ile karakterlidir. Kseroderma pigmentozum bu tip neoplastik duruma en iyi örnektir. Bu hastalarda DNA tamir genlerindeki bozukluk nedeni güneş ışınlarına bağlı olarak deri kanserleri sıklığı çok artmıştır.
Sonuç olarak, tüm kanserlerin %5-10 ‘nundan daha azı yukarıda sayılan kategorilerden biri içindedir. Bugünkü görüş, genetik yatkınlığın, çevresel faktörler ile ya da spontan olarak ortaya çıktığı düşünülen kanserlerde en azından kısmen yardımcı olduğu şeklindedir. Ancak bunun tersi de doğrudur: Kseroderma pigmentozum örneğinde olduğu gibi, çevresel faktörler genetik yatkınlığa yardımcı olarak, tümör gelişimine katkıda bulunuyor olabilirler.
Aşağıdaki tabloda kalıtsal kanserler gruplanmıştır:
1- Otozomal Dominant Kalıtsal Kanser Sendromları:
Tümör İlgili Gen
Retinoblastom Rb
Li-Fraumeni send. p53
Melanoma p16INK4A
Familyal adenomatöz polipozis(FAP)/kolon Ca APC
Nörofibromatozis 1,2 NF1, NF2
Meme/over tümörleri BRCA1,BRCA2
Multiple endokrin neoplazi MEN1, RET
Herediter nonpolipozis kolon Ca MSH 2,MLH 1,MSH 6
Nevoid bazal hücreli Ca. Send. PATCH
2-Familyal Kanserler:
meme, over, pankreas, FAP dışı kolon Ca ve beyin tümörleri, maliğn melnom
3-Otozomal Resesif Kalıtsal DNA Tamir Defektleri:
kseroderma pigmentozum
ataksi telenjiektazi
Bloom send.
Fanconi anemisi
Kanserde Histolojik Grad (Derece) ve Evre
A. HİSTOLOJİK GRADE (DİFFERANSİASYON DERECESİ)
Derecelendirme, tümör hücrelerinin differansiasyon derecesi ve atipisine dayanılarak, mikroskopik incelemeyle tümörün biyolojik davranışını öngörmeye dayanır. Bir sınıflandırmaya göre, giderek artan anaplazi derecesine göre tümörler derece 1,2,3(4) arasında, bir başka sınıflamaya göre de iyi, orta ve az differansiye olarak derecelendirilirler.
Tümörlerin derecelendirilmesi her tümör tipi için değişik kriterler gözönünde bulundurularak yapılır. Özellikle büyük tümörlerde makroskopik örneklemedeki yetersizliklere bağlı olarak tümör derecesi yanlış yapılabilir. Ayrıca, karsinomlar ilerledikçe, tümörün daha az differansiye olan kısımları, iyi differansiye olan kısımlarını ortadan kaldırabilir.
Tümör derecesi ile biyolojik davranış arasındaki ilişki tam olarak ortaya konabilmiş olmamasına karşın, derecelendirme özellikle yumuşak doku sarkomları için oldukça önemlidir.
B. EVRELENDİRME
Primer tümörün büyüklüğüne, bölgesel lenf bezi yayılım derecesine ve uzak metastazların varlığına göre yapılır. Tümörün progresyonu ve hastanın prognozu ile ilgili en güvenilir bilgiyi tümörün evresi verir.
TNM sistemi: T, TÜMÖRÜN BÜYÜKLÜĞÜ (T1-T4 T0- CA IN SITU)
N, LENF BEZİ METASTAZLARI (N1-N3 N0-YOK)
M, UZAK METASTAZ ( M1-VAR MO-YOK)
AJC sistemi: Yukarıdaki özellikler esas alınarak 0-4 arasında evrelendirme yapılır.
Evrelendirme modern kanser tedavisinde tedavinin planlanmasında EN ÖNEMLİ VERİdir.
Derecelendirme, tümör hücrelerinin differansiasyon derecesi ve atipisine dayanılarak, mikroskopik incelemeyle tümörün biyolojik davranışını öngörmeye dayanır. Bir sınıflandırmaya göre, giderek artan anaplazi derecesine göre tümörler derece 1,2,3(4) arasında, bir başka sınıflamaya göre de iyi, orta ve az differansiye olarak derecelendirilirler.
Tümörlerin derecelendirilmesi her tümör tipi için değişik kriterler gözönünde bulundurularak yapılır. Özellikle büyük tümörlerde makroskopik örneklemedeki yetersizliklere bağlı olarak tümör derecesi yanlış yapılabilir. Ayrıca, karsinomlar ilerledikçe, tümörün daha az differansiye olan kısımları, iyi differansiye olan kısımlarını ortadan kaldırabilir.
Tümör derecesi ile biyolojik davranış arasındaki ilişki tam olarak ortaya konabilmiş olmamasına karşın, derecelendirme özellikle yumuşak doku sarkomları için oldukça önemlidir.
B. EVRELENDİRME
Primer tümörün büyüklüğüne, bölgesel lenf bezi yayılım derecesine ve uzak metastazların varlığına göre yapılır. Tümörün progresyonu ve hastanın prognozu ile ilgili en güvenilir bilgiyi tümörün evresi verir.
TNM sistemi: T, TÜMÖRÜN BÜYÜKLÜĞÜ (T1-T4 T0- CA IN SITU)
N, LENF BEZİ METASTAZLARI (N1-N3 N0-YOK)
M, UZAK METASTAZ ( M1-VAR MO-YOK)
AJC sistemi: Yukarıdaki özellikler esas alınarak 0-4 arasında evrelendirme yapılır.
Evrelendirme modern kanser tedavisinde tedavinin planlanmasında EN ÖNEMLİ VERİdir.
Kaydol:
Kayıtlar (Atom)
