Ölümcül olmayan genetik hasarlar (mutasyon) moleküler karsinogenezin temelini oluşturur.
Nedenleri: Kimyasal, radyasyon, viral, germ hücrelerinde kalıtsal mutasyonlar
Tümör kitlesi tek bir mutant hücrenin klonal ekspansiyonu ile oluşur.
Hedef genler: 1) Protoonkogenler- dominant
2) Tümör baskılayıcı genler- resesif
3) Apoptozis genleri- dominant / resesif
4) DNA tamir genleri- indirekt etkili
Karsinogenez hem fenotipik hem genotipik olarak çok aşamalı (multistep) bir olaydır. Tümörlerin büyüme hızı, lokal invazyonu ve metastaz yapma kapasitesi, fenotipik özellikleri oluşturmakta olup, aynı zamanda tümör progresyonu ile ilişkilidir.
Moleküler olarak tümör progreyonu genetik lezyonların birikimi ile olur. Özellikle DNA tamir genlerindeki genetik değişiklikler yalnız büyümeyi kontrol eden genlerde değil, anjiogenez- invazyon- metastazı düzenleyen genleri de etkiler. Kanser hücreleri ayrıca yaşlanma ve bölünmenin sınırlanması aşamalarını da atlatmalıdırlar ki bunlar hücre yaşam süresini etkileyen durumlardır.
Malign fenotip kazanılmasında, hücre fizyolojisinde 7 temel değişikliğe yol açan kanser ilişkili genin üzerinde durmak gerekir:
1. Büyümede kendi kendine yetebilme
2. Büyümeyi önleyen sinyallere duyarsızlık
3. Apoptozisden kurtulma
4. Sınırsız replikasyon potansiyeli kazanma (hücresel yaşlanmadan kurtulma gibi)
5. Sürekli-uzamış anjiogenez (devamlı anjiogenez)
6. İnvaze etme ve metastaz yeteneği kazanma
7. İmmün sistemden kaçma
Bu hücresel olayları düzenleyen genlerdeki mutasyonlar her kanserde görülür. Ancak, oluşum aşamaları her kanserde, hatta aynı organdaki farklı kanserlerde bile değişiklik gösterir.
Kansere yol açan genlerdeki mutasyonların “DNA tamir sistemi’nin” sağlıksızlığı ile oluştuğuna (Başlatıcı-inisiasyon) inanılmaktadır. Çünkü, normalde, DNA hasarını hisseden ve tamir eden genler bozulup, kaybolduğunda meydana gelen “genetik instabilite (dengesizlik)” bu 7 özelliği kontrol eden genlerde mutasyonların oluşumuna zemin hazırlar. Bu grup genlere “yetkin(yetkili) genler” denir ve tüm yolları bu genlerdeki defektler etkiler.
