Metastatik potansiyel açısından tümörler oldukça heterojendir.
Metastaz iki aşamada incelenebilir:
1. Ekstrasellüler matriksin invazyonu
2. Tümör hücrelerinin vasküler yayılımı ve yerleşimi (homing)
A. Ekstrasellüler matriks invazyonu
Ekstrasellüler matriks, kollajen. Glikoprotein ve proteoglikanlardan oluşur. Karsinom hücreleri, önce alttaki bazal membranı aşmalı, interstisyal bağ dokuyu geçmeli, dolaşım sistemine ulaşmalı ve vasküler duvarı penetre etmelidir. Bu aşamalar, tümör embolisi damar dışına çıktığında da tekrarlanır.
Ekstrasellüler matriks invazyonu aktif bir olay olup 4 aşamada gerçekleşir:
1) Tümör hücrelerinin birbirinden ayrılması
2) Tümör hücrelerinin matriks komponentlerine tutunması
3) Ekstrasellüler matriksin yıkımı
4) Tümör hücrelerinin göçü
İlk aşama tümör hücrelerinin gevşemesidir. E-kaderinler, intersellüler yapıştırıcı gibi rol oynarlar ve
sitoplazmik kısımları b-katenine dokunur. E-kaderinlerin yanısıra, E-kaderin aracılı homotipik adezyon molekülleri b-katenin yolu ile antigrowth sinyalleri ileterek te birarada dururlar. Serbest b-katenin ise büyümeyi uyaran genlerin transkripsiyonunu aktive eder. E-kaderin fonksiyonu hemen tüm epitelyal tümörlerde, ya E-kaderin geninin inaktivasyonu ya da b-katenin geninin aktivasyonu yolu ile kaybolur.
Diğer hücre adezyon moleküllerinin ekspresyonundaki değişmeler de invazyona katkıda bulunur.
İkinci aşama, tümör hücrelerinin özellikle laminin ve fibronektine olmak üzere, ekstrasellüler matrikse tutunmaları ile karakterlidir. Normal epitel hücrelerinin bazal yüzeylerinde laminin için reseptör içerirler. Karsinom hücreleri ise çok daha fazla miktarlarda ve hücrenin her tarafında laminin reseptörleri taşırlar.örneğin, meme kanserinde hücrenin içerdiği laminin miktarı ile lenf bezi metastazı arasında korelasyon saptanmıştır. Ayrıca, integrin ekspresyonunda değişme de invazyonu gösterir. Karsinom hücrelerindeki normal ekstrasellüler matrikse tutunan integrinlerin kaybı ve yerine proteazlarla parçalanmış, ekstrasellüler matrikse tututnabilen integrinlerin oluşması invazyon kapasitesini arttırmaktadır.
Üçüncü aşama, bazal membran ve interstisyal bağ dokunun lokal yıkımı ile karakterlidir. Tümör hücreleri ya kendileri proteolitik enzim salgılar ya da fibroblastlar gibi host hücrelerini uyarırlar. Jelatinazlar, kollajenazlar, stromelizinler gibi metalloproteinazlar bu olaya katılır. Tip 4 kollajenazın
ekspresyonu benign tümörlerde düşük düzeylerde iken, malign tümörlerde aşırı düzeylerde eksprese edilir. Ayrıca, metalloproteinaz inhibitörleri ekspresyonu da malign tümörlerde düşüktür. Katepsin-D, meme karsinomunda aşırı düzeylerde eksprese edilir. Günümüzde tümör tedavisinde proteinaz inhibitörleri denenmektedir.
Son aşama, lokomosyon (hareket) aşamasıdır. Tümör hücreleri yıkıma uğramış bazal membran ve
matrikste ilerler. Migrasyon (göç), tümör hücrelerinden köken alan otokrin mortalite faktörleri gibi sitokinler aracılığı ile olabilir. Ayrıca, kollajen ve laminin gibi matriks komponentlerinin parçalanması ile oluşan ürünler ve insülin benzeri GF1 ve 2 gibi bazı GF’ler tümör hücreleri için kemotaktik etki gösterir. Stromal hücreler de benzer şekilde parakrin etki gösterebilirler.
Vasküler yayılımı ve yerleşimi(homing)
Tümör hücreleri vasküler sistem içinde (damariçinde) iken immün sistem hücrelerine karşı savunmasızdır. Bazı tümör hücreleri agregatlar oluşturarak embolilere yol açar ve başta trombositler olmak üzere lökositlere yapışarak immün sistemin antitümör etkilerinden korunmaya çalışırlar. Ancak, dolaşımdaki tümör hücrelerinin çoğu tek başına dolaşır. Tümör hücreleri damar dışına çıkarken (ekstaravazasyon) vasküler endotele adezyon gösterirler ve sonrasında invazyondaki aşamalar tekrarlanır.
Ekstravazasyon ve metastazın organ dağılımı, genellikle primer tümörün lokalizasyonuna ve vasküler-lenfatik drenajına bağlıdır.Ancak, birçok olguda doğal drenaj yolları metastazlarındağılımını açıklayamaz. Akciğer kanserleri gibi bazı tümörler özellikle adrenal bezleri tutarken, prostat kanserleri kemik-vertebraları tercih eder. Bu organ tercihi tümör hücrelerinin eksprese ettiği adezyon molekülleri ligandlarının hedef organ endotelinde bulunuyor olmasından kaynaklanabilir. Diğer bir etken faktör de kemokinler ve reseptörleridir. Meme kanseri hücreleri kemokin reseptör genleri olan CXCR4 ve CCR7 ‘yi eksprese ederler. Bu reseptörler için ligand ise meme kanseri hücrelerinin metastaz yaptığı organlarda eksprese edilmektedir. Buna göre kemokin reseptör blokajının metastaz riskini azalttığı düşünülmektedir.
