Proteinüri

PROTEİNÜRİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ VE
PROTEİNÜRİK HASTAYA YAKLAŞIM
Yrd. Doç. Dr. Kayser ÇAĞLAR
GİRİŞ
İdrarla atılan protein miktarının ölçülmesi ve kompozisyonunun belirlenmesi bir çok
klinik durum için oldukça önemli olup yaklaşık 200 yıldır rutin klinik incelemenin bir
parçasıdır. Proteinüri günde birkaç grama ulaşana kadar belirgin bir semptoma neden
olmamaktadır. İdrar stripleri ile yapılan tetkiklerin ve sağlıklı kişilerde de çeşitli nedenlerle
uygulanan tarama testlerinin yaygınlaşması nedeniyle asemptomatik proteinürilerin
dolayısıyla asemptomatik böbrek hastalıklarının tanınma oranı giderek artmaktadır.
Proteinürinin saptanması ve miktarının izlenmesi önemlidir, çünkü;
? Altta yatan ciddi bir böbrek hastalığının ilk bulgusu olabilir.
? Proteinürinin miktarı böbrekteki hasarının derecesini yansıtır.
? Proteinürinin takibi, tedaviye alınan cevabın değerlendirilmesine yardımcı olur.
? Ölçümü ucuz, non-invaziv ve kolaydır.
Fizyopatoloji: Normalde idrarla protein atılımı günde 150 mg’ın altındadır ve çoğunu
henle kulpunun çıkan kalın kolunda üretilen Tamm-Horsfall mukoproteini oluşturmaktadır.
Glomerüler kapiller duvar (GKD) yüksek ultrafiltrasyon kapasitesine sahip bir membrandır,
buradan protein geçişinin engellenmesi ancak kısmen anlaşılabilmiştir. Bu membran küçük
solütlere ve suya oldukça geçirgen iken daha büyük moleküllerin geçişine karşı önemli bir
engel oluşturmaktadır. GKD 3 katmandan oluşmaktadır: 1. Vasküler endotelial hücreler, 2.
Glomerüler bazal membran, 3. Epitelial hücreler.
Bu katmanlardan moleküllerin geçişi büyüklüklerine, yüklerine ve konfigürasyonlarına
göre değişiklik göstermektedir. Makromoleküllerin golmerüler kapiller duvardan (GKD)
filtre olması glomerüler bariyerin iki özelliğine göre belirlenmektedir. a- Yük seçici özellik,
b- Büyüklük seçici özellik
Büyüklük seçici özellik: Herhangi bir molekülün glomerül kapiller duvardan filtre
olması molekülün büyüklüğü ile ters orantılıdır. Büyüklük seçici bariyere endotel
hücrelerinin katkısı yoktur. Endotel hücrelerinin arasında bulunan 375-400 Aº
büyüklüğündeki pencereler kanın şekilli elemanlarının geçişini engeller ancak
makromoleküllerin filtrasyonuna engel olamazlar. Glomerüler Bazal Membranda (GBM)
ortalama çapları 40-45 Aº olan fonksiyonel porlar ve çok az oranında da (0.5) büyük porlar
mevcuttur. GBM büyüklük seçici bariyerin majör kısmını oluşturmasına karşın son yıllarda
yapılan çalışmalar epitel hücrelerinin ayaksı çıkıntılarının (foot processes) arasını kapatan
ve slit diyafram adı verilen ince membran üzerinde yoğunlaşmaktadır. GBM’ nı geçen
makromoleküllerin üriner alana geçemeyip slit diyaframın altında birikmeleri, in vitro
çalışmalarda izole GBM’nin intakt glomerüle göre makromomleküllere daha geçirgen
olması ve slit diyaframın yapısını oluşturan nephrin molekülündeki mutasyonun nefrotik
353
sendroma yol açtığının gösterilmesi bu yapının patogenezdeki önemine dikkati
çekmektedir.
Yük seçici özellik: Endotelial hücreler ve GKD, bünyelerinde bulunan heparan sülfat
proteoglikanları nedeniyle negatif yük taşırlar. Glomerüler epitelial hücreler ve ayaksı
çıkıntıların yüzeyleri de negatif yüklü sialoproteinler ile kaplıdır. Bu nedenle negatif yüklü
moleküllerin geçişi sınırlanmaktadır. Dolaşımdaki makromoleküllerin büyük kısmı
fizyolojik pH da anyonik özellik taşımaktadırlar. Bu ise albumin gibi büyük anyonların
geçişine engel olmaktadır.
Proteinlerin tubüllerden reabsorbsiyonu: Son yıllarda yapılan çalışmalar glomerülden
filtre olan albumin miktarının eskiden kabul edildiğinden daha fazla olduğunu göstermiştir.
Albuminin proksimal tubulusta iki protein reseptörüne bağlandığı (megalin ve cubilin) ve
reseptör aracılıklı endositoz ile geri emildiği gösterilmiştir. 20 kD’ın altında olan ve
serbestçe filtre olan proteinler özellikle proksimal tubülde reabsorbe sonra da katabolize
edilmektedirler. Böbrek, düşük molekül ağırlıklı proteinlerin, peptidlerin, hormonların
(PTH,insülin gibi), Ig parçacıklarının (hafif zincir, β2 mikrolobulin) ve çeşitli enzimlerin
(lizozom, amilaz gibi) katabolize edildiği primer organdır. Tubüllerin reabsorbsiyon ve
metabolize etme kapasitesini aşacak şekilde bu proteinler filtre olursa o zaman idrarda
saptanabilirler.
Glomerüler hastalıkların bir çoğunda proteinüri glomerüler bariyerdeki yapısal
bozukluğa ve büyük porların sayısının artmasına bağlıdır. Yük selektivitesindeki kısmi
kayıp da buna katkıda bulunur. Bunun en önemli istisnası, primer olarak yük seçiciliğinin
kaybolduğu Minimal Değişiklik Hastalığı’dır.
Proteinürinin ölçüm yöntemleri: Günümüzde idrardaki protein miktarını saptamak
için çeşitli “dipstick” testleri kullanılmaktadır. Bu testler protein, özellikle albumin
varlığında kağıt striplere emdirilmiş boyaların renk değiştirmesi esasına dayanır.
Değerlendirmede 0 dan 4+ ya kadar derecelendirme yapılır, bu ise 0 ile >500mg/dl lik
proteinüriyi yansıtır. Bu yöntem ile 30 mg/dl nin altında konsantrasyonlarda proteinüri
saptanamaz. Unutulmaması gereken bir diğer nokta değerlendirmenin idrarın yoğunluğu ile
olan ilişkisidir. Örneğin 1030 dansitedeki bir idrarda ++ proteinüri anlamlı bir proteinüri
olmayabilir. Ancak 1005 dansitedeki + proteinüri ciddi bir proteinüriyi yansıtabilir. Ancak
hafif zincirler ve bazı düşük molekül ağırlıklı proteinlerin bu yöntemle saptanamayacakları
unutulmamalıdır. Tubuler proteinürilerde ve düşük molekül ağırlıklı proteinlerin aşırı
üretildiği hastalıklara bağlı proteinürilerde dipstick testi ile negatif sonuç elde edilebilir.
Dipstick yöntemi ile proteinüri araştırması bazı durumlardan etkilenmektedir: İdrarın
aşırı konsantre olması, idrarın alkali olması ve antiseptikler ile kontamine olması yanlış
pozitif sonuç verebilir. Buna karşın, aşırı dilüe idrar yanlış negatif sonuca yol açabilir.
Sülfosalisilik asit ve triklorasetik asit ile yapılan presipitasyon yöntemleri ise idrarda
albumin dışındaki proteinlerin de saptanmasını sağlarlar. Bu nedenle, açıklanamayan
böbrek yetmezliği olan, idrar sedimenti benign olan ve dipstick ile proteinüri saptanmayan
olgularda bu yöntemler ile proteinüri aranmalıdır. Pozitif sonuç, idrarda albumin dışındaki
bir proteinin-genellikle immunglobulin hafif zincirlerinin-varlığını işaret eder.
Proteinüri miktarının kesin olarak değerlendirilmesi 24 saatlik idrarda protein
ölçümünü gerektirmektedir. Ancak bu yöntemde hastanın idrarı doğru olarak toplaması çok
354
önemlidir, aksi halde yanlış sonuçlar elde edilir. Spot idrar örneğinde total protein/kreatinin
(mg/mg) oranının hesaplanmasının günlük protein atımını yansıttığı gösterilmiştir. Normal
oran <0.2 (24 saatte 200 mg.ın altında) dir. Bu oranın örneğin 3 bulunması 24 saatte 3 gram
proteinin atıldığını gösterir. Ancak bu yöntemin de bazı eksiklikleri vardır. Eğer kreatinin
atılımı beklenenden farklı ise proteinüri yanlış hesaplanabilir. Örneğin kas kütlesi fazla olan
bir kişide kreatinin ekskresyonu fazla olacağından proteinüri olduğundan düşük
hesaplanabilecekken kaşektik bir kişide ise gerçekte olduğundan daha yüksek olarak
hesaplanacaktır. Bunun dışında, protein/kreatinin oranı ortostatik ya da postural
proteinürinin tanısında kullanılamaz. Protein/kreatinin oranı diabetik nefropatide de doğru
sonuç vermeyebilir. Diabetiklerde gün içerisinde protein atılımında büyük değişkenlik
olduğu ve gün içerisindeki tek örnekte bu oranın hesaplanmasının 24 saatlik atılımını
yansıtmayacağı belirtmektedir.
Proteinürinin değerlendirilmesi: Proteinüri nedeniyle incelemeye alınan hastalarda
idrar tetkikinin yanısıra ayrıntılı bir anamnez ile hipertansiyon, DM, vasküler hastalıklar ve
sistemik bir hastalığın varlığı araştırılmalı, proteinüriye yol açabilecek ilaç öyküsü
sorgulanmalıdır. Bu hastaların bazıları glomeruler hastalığın başka belirgin bulguları ile
başvururlar. Proteinüri ile birlikte lipidüri, dismorfik eritrositler, eritrosit silendirleri ve
ödemin bulunması glomerüler bir hastalığı işaret eder. Proteinürinin 2g/gün den fazla
olması da glomerüler patolojiyi gösterir. Proteinüri ile birlikte pyüri ve lökosit silendirlerin
bulunması üriner enfeksiyon ve tubulointerstisyel hastalığı destekler. Proteinürinin
miktarının artması ile hipoalbuminemi, ödem, hiperlipidemi, hiperkoagülobilite gibi
komplikasyonlar ortaya çıkmaya başlar. Bu tabloyu tanımlayan nefrotik sendromun
patogenezi ve nefrotik sendromlu hastalara yaklaşım bu yazının kapsamı dışındadır.
Proteinürik hastaların çoğunda hastalar asemptomatiktir ve proteinürinin varlığı
tesadüfi olarak saptanır. Bu durumda üç sorunun yanıtı aranmalıdır:
? Ne kadar protein atılmaktadır?
? Proteinüri hangi durumlarda ortaya çıkmaktadır?
? Hangi tür protein atılmaktadır?
Ne kadar protein atılmaktadır?: Proteinürili bir hastada mutlaka 24 saatte atılan
protein miktarı hesaplanmalıdır. Protein atılımının miktarı, 24 saatlik idrarın toplanması ile
yada spot idrar örneğinde protein/kreatinin oranı ile hesaplanmalıdır.
Proteinüri hangi durumlarda ortaya çıkmaktadır?: Proteinürinin hangi koşullarda
ortaya çıktığı, sürekli olup olmadığı oldukça önemlidir. Bu açıdan asemptomatik proteinüri
üç kategoride incelenebilir.
Geçici (transient) proteinüri: Proteinürinin bir idrar örneğinde saptanırken sonrakinde
saptanmaması olarak adlandırılır. Erkeklerde %4, kadınlarda %7 oranında görülmektedir.
Ateş, egzersiz gibi stresler sonucunda angiotensin II veya norepinefrine bağlı olarak
glomerüler permeabilitenin değişmesiyle oluştuğu düşünülmektedir.
Ortostatik proteinüri: Genellikle genç erişkinlerde görülün bu durum ayakta durur
pozisyonda protein atılımının artmasına karşın yatar pozisyonda iken proteinürinin
bulunmaması ile karakterizedir. Bunu ayırt etmek için idrar ayakta ve yatar pozisyonda ayrı
355
ayrı toplanmalıdır. 24 saatte 150 mg’ın üstünde protein atan bir kişide yatar pozisyondaki 8
saatlik sürenin sonunda atılan toplam proteinin <50mg olması durumunda ortostatik yada
postüral proteinüriden söz edilebilir. Ortostatik proteinüri benign bir durum olarak kabul
edilmektedir. Genç erişkinlerin %2-5’inde görülür ve 30 yaşından sonra ortaya çıkması çok
enderdir. Genellikle günde 1 gramın altındadır.
Sürekli (persistan) proteinüri: Proteinürinin devamlı olarak saptanması altta yatan
renal yada sistemik bir hastalığın göstergesidir ve mutlaka yakın izlem gerektirir.
Hangi tür protein atılmaktadır?: Üç tip proteinüri tanımlanmaktadır :
Glomerüler proteinüri: Makramoleküllerin glomerüler kapiller duvardan
permeabilitesinin artması sonucunda idrara geçmelerini tanımlar. Başlıca albumin,
transferrin ve daha az oranda IgG gibi yüksek moleküler ağırlıklı proteinlerin ve çok az
oranda da düşük moleküler ağırlıklı proteinlerin geçişi söz konusudur. Glomerüler
proteinüri nedenleri.
? Primer böbrek hastalıkları: Minimal değişiklik hastalığı, fokal segmental
glomeruloskleroz, membranöz nefropati, mezengial proliferatif glomerulonefrit,
membranoproliferatif glomerulonefrit, akut post-streptokoksal glomerulonefrit
? Sistemik hastalıkları: Diabetes mellitus, Henoch-Schönlein purpurası, SLE,
Amiloidoz
? Herediter hastalıkları: Konjenital nefrotik sendrom, Herediter nefrit, Parsiyel
lipodistrofi.
Tubuler proteinüri: Glomerülden normal oranda filtre olan proteinlerin proksimal
tubuluslardan reabsorbe edilememesi sonucu oluşur. Total olarak atılan protein miktarı
genellikle 150mg ile 1.5 g. arasındadır. Beta 2 mikroglobulin, immunoglobulin hafif
zincirleri, retinol bağlayan protein ve aminoasitlerin idrarla atılımı söz konusudur. Proximal
tubuler hasara yol açan herhangi bir hastalık tubuler proteinüriye neden olabilir. Bazı
herediter hastalıklarda (Wilson hastalığı vb), toksik hasarlanmalarda (Kurşun,
aminoglikozid), bazı metabolik bozukluklarda (hipokalemi), kronik interstisiyel nefritlerde,
akut tubuler nekrozun diüretik fazında görülebilir.
Aşırı üretime (overflow) bağlı proteinüri: Belirli bir düşük molekül ağırlıklı
proteinin aşırı üretimine bağlı olarak proximal tubül reabsorbsiyon kapasitesini aşması
sonucunda idrarla atılımının artması söz konusudur. Multiple myeloma, monositik ve
myelomonositik lösemi, hemoglobinüri, myoglobinüri bu tür proteinüriye yol açarlar.
Serum protein elektroforezi ve/veya serum ve idrar immunelektroforezi atılan proteinin
tipinin saptanması amacıyla kullanılabilir.
Mikroalbüminüri: Günlük albümin atılımının 30 ile 300 mg arasında olduğu durumlar
için kullanılan bir terimdir. Burada, normal düzeyin üzerinde olan ancak dipstick ile
saptanamayan bir albümin atılımı söz konusudur. Tip I diabetes mellitusta nefropatinin en
erken bulgusu olduğu kabul edilmektedir. Diabetes mellitus dışında esansiyel
hipertansiyonda da kardiyovasküler riski işaret ettiği kabul edilmektedir. Tip II diabetes
mellitusta tanı konulur konulmaz, tip I diabetes mellitusta ise ilk tanıdan 5 yıl sonra
başlamak üzere her yıl bakılması gerektiği belirtilmektedir.
356
Proteinürinin renal hastalığın ilerlemesine olan etkisi: Son yıllarda yapılan
çalışmalar, proteinürinin yalnızca glomerüler hasarın derecesini yansıtmakla kalmadığını,
bunun yanı sıra böbrek hastalıklarının bir çoğunda hastalığın ilerlemesine katkıda
bulunduğunu göstermiştir. Bir çok renal hastalık için, proteinürinin derecesi kötü bir
prognostik faktördür. Aynı histolojik tanıyı alan hastalarda nefrotik düzeyde proteinürinin
renal hastalığın gidişini önemli derecede olumsuz yönde etkilediği gösterilmiştir. Yapılan
büyük ölçekli bir çalışmada; proteinürisi > 3g/gün olan hastalarda GFR kaybının
10ml/dk/yıl olmasına karşın proteinürisi <1g/gün olan hastalarda GFR kaybının yalnızca
3ml/dk/yıl olduğu rapor edilmiştir.
Nefron kaybına karşı böbreğin adaptasyonu çeşitli hayvan modellerinde çalışılmıştır.
Renal kitleden önemli bir kaybın sonrasında sağlam nefronlarda hipertrofi, afferent
arterioler dirençte azalma ve glomerüler plazma akımında artış olmakta, bu ise glomerüler
kapiller basıncı artırarak filtrasyon hızını artırmaktadır. Ancak bu adaptasyon
mekanizmaları uzun sürede olumsuzluklara yol açmakta, glomerül membranında yapısal
hasara ve porların genişlemesine neden olmaktadır. Bu süreçte Angiotensin II nin önemli
rolü olduğu düşünülmektedir. Glomerül içi basıncın artması glomerüler bariyerin özellikle
büyüklük seçici özelliğini bozarak proteinlerin filtrasyonuna yol açmaktadır. Son yıllarda,
glomerüler kapillerden filtre olan proteinlerin intrinsik renal toksisiteye neden oldukları ve
renal hasara katkıda bulunduğunu gösterilmiştir. İleri sürülen bir varsayıma göre protein
filtrasyonunun artmasına bağlı olarak proksimal tüplerde albuminin geri emiliminin
artması, nükleer faktör kappa-B (NF-KB) nin doza bağlı olarak aktivasyonuna neden
olmaktadır. Bunun sonucunda NF-KB ye bağlı genlerin aktive olmasıyla kemotaktik
proteinler ve immunoregulator sitokinler salınmaktadır. Buna bağlı olarak inflamatuar
hücrelerin infiltrasyonu ve fibrojenik sitokinlerin etkisi ile interstisyel fibroblastlarda
proliferasyon, matriks birikimi ve parankimada skarlaşma olduğu ileri sürülmektedir.
Proteinüriyi azaltmaya yönelik tedaviler: Proteinüriye yol açan hastalıklara yönelik
spesifik tedavi yöntemleri bu yazının kapsamı dışındadır. Çeşitli çalışmalarda nefropatili
hastalarda proteinürinin ACE inhibitörü veya angiotensin II blokerleri ile azaltılmasının
GFR de görülen azalmayı yavaşlattığı gösterilmektedir. Deneysel çalışmalarda protein
atılımının glomerül içi basınç ile yakından ilişkili olduğu gösterilmiştir. ACE inhibitörleri
intraglomerüler basıncı azaltarak protein atılımını %35-40 oranında azaltmaktadırlar. Renal
hastalığın ilerlemesinin ve bu sürece antihipertansif tedavinin etki derecesinin bazal
proteinüri miktarı ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bu etki özellikle protein atılımının 24
saatte 3 g.’ın üzerinde olduğu durumlarda daha belirgindir. ACE inhibitörü ve angiotensin
II blokörü dışında non-dihidropiridin grubu kalsiyum kanal blokörlerinin de antiproteinürik
etkisi gösterilmiştir. Dihidropiridin grubu ajanların ise etkisi değişken bulunmuş, bazı
çalışmalarda proteinüriye etkisinin olmadığı rapor edilirken bazılarında da proteinüriyi
artırdığı gösterilmiştir. Günümüzde, tedavide hedefin bazal proteinüriyi %35-40 oranında
azaltmak olduğu ileri sürülmektedir. Proteinürik hastalarda kan basıncı kontrolü büyük
önem taşımaktadır. 1-2 g/gün proteinürisi olan hastalarda diastolik kan basıncında hedef
düzeyin 80 mmHg olması gerektiği ve 2-3 g/gün den fazla proteinürisi olanlarda ise bu
hedefin 75 mmHg’ya düşürülmesi gerektiği belirtilmektedir. Bu hastalarda günlük protein
alımının ne kadar olması gerektiği net olarak tanımlanmamıştır. Bazı otörler 0.8-1 g/kg/gün
protein uygulamasını önermektedirler.
357
PROTEİNÜRİLİ HASTAYA YAKLAŞIM-A
PROTEİNÜRİLİ HASTAYA YAKLAŞIM-B
Tanı belirlenebilirse ona göre davran
Glomerüler hastalık düşünülüyorsa nefrologa gönder
Anormal
BUN, Scr, Kantitatif proteinüri ölçümü
Algoritm B ye yönel
Pozitif
Geçici proteinüri
Negatif
Kalitatif proteinüri tetkikini tekrarla
Normal
Anamnez, fizik muayene, idrar analizi
Ortostatik proteinüri
8 saatlik gece idrarı < 50 mg
Nefrologa gönder
8 saatlik gece idrarı > 50 mg
Postüral proteinüri testi
Renal fonksiyon testleri normal
Proteinüri < 3g/gün
Yaş < 30
Nefrologa gönder
Renal fonksiyon testleri anormal
Proteinüri > 3g/gün
Yaş > 30
Renal fonksiyon testleri
(BUN, Scr, Kantitatif proteinüri tayini)