1- OTOZOMAL DOMİNANT KALITSAL KANSERLER
Kanserli hastalarda, bazı nadir tümörlerin gelişimine de genetik yatkınlık (predispozisyon) olduğu bildirilmektedir. Öte yandan daha sık görülen bazı tümörlere de genetik bir yatkınlığın söz
konusu olabileceği düşünülmektedir.
Bir çocukluk çağı tümörü olan retinoblastomda, otozomal dominant geçiş gösteren bir gen vardır ve bu gen “Rb geni” olarak bilinir. Bu geni taşıyan kişideki retinoblastom gelişme riski, normalin 10000 kat üzerindedir ve tümör genellikle bilateral görülür. Tüm retinoblastom olgularının %40’ı aileseldir ve ayrıca bu çocuklarda en sık osteosarkom olmak üzere ikinci bir kanser gelişme riski de mevcuttur.
Ailesel polipozis koli otozomal dominant geçiş gösteren bir başka neoplastik herediter hastalıktır ve bu durumda hastalarda kanser gelişme riski oldukça artmıştır. Otozomal dominant geçiş gösteren mutasyon ile doğan kişilerde, doğumda ya da doğumdan hemen sonra kolonda sayılamayacak kadar çok sayıda adenom ortaya çıkar ve hastaların hepsinde 50 yaşına gelinceye kadar %100 oranında kolon karsinomu gelişir.
Bu gruptaki tümörler sıklıkla spesifik bir belirleyici fenotipe sahiptir. Tümörler sadece belirli dokularda gelişir ve genel kanser gelişim riski söz konusu değildir. Ailesel polipozis koli ve multipl endokrin neoplazilerde olduğu gibi, etkilenen dokularda birden fazla sayıda benign tümörler görülebilir. Nörofibromatozis tip 1 ‘li hastalarda görülen Lisch nodülleri ve cafe-au-lait lekeleri gibi, bazı durumlarda transformasyonun olmadığı dokularda da lezyonlar izlenebilir.
2-AİLESEL KANSERLER
Sporadik olarak gelişen kanser tiplerinin çoğu ailesel olarak da görülebilir. Tümör oluşumu, hücre mutasyonu ile yakından ilişkili olduğundan hasta, anne ve babasından bir ya da birkaç mutasyon almış olabilir. Bu durumda kanser gelişimine yatkınlık artar. Pratikte sık görülen meme, over, kolon beyin ve malign melanom gibi tümörlerde bezer bir durum söz konusudur ve bu tümörlerin izlendiği aile üyelerinde ailesel yatkınlık saptanmıştır. Ailesel kanser gelişme riskinin artmış olduğunu gösteren özellikler şöyle sıralanabilir: erken yaş döneminde ortaya çıkması, indeks olgunun iki ya da daha fazla sayıdaki akrabasında benzer tümörlerin gelişmesi ve bazen multipl ya da bilateral tümör varlığı. Ailesel kanserler spesifik bir belirleyici fenotiple ilişkili değildir. Örneğin, ailesel polipozis kolinin tersine, ailesel kolon kanserleri daha önceden varolan bir benign polip zemininde gelişmezler.
Ancak, ailesel kanserlerin geçiş patterni tam olarak bilinmemektedir. Genellikle, tümörün sonraki jenerasyonlarda ortaya çıkma riski 2-3 kattır. Geniş ailelerde yapılan analizler, tümör gelişimine yatkınlığın dominant özellikte olduğunu göstermektedir ancak multifaktöryel bir genetik geçişin de etkin olabileceği gözardı edilememektedir. Bazı ailesel kanserler mutant genlerin genetik geçişi ile olmaktadır. Bu durumun en güzel örneği, ailesel görülen meme ve over kanserleri ile ilişkili olan BRCA1 ve BRCA2 genleridir.
3-DEFEKTİF DNA TAMİRİ
Otozomal genlerle geçiş gösteren bu tümörlerin yanısıra, otozomal resesif geçiş gösteren neoplastik durumlar da vardır ve hepsi “kromozomal ya da DNA instabilite” ile karakterlidir. Kseroderma pigmentozum bu tip neoplastik duruma en iyi örnektir. Bu hastalarda DNA tamir genlerindeki bozukluk nedeni güneş ışınlarına bağlı olarak deri kanserleri sıklığı çok artmıştır.
Sonuç olarak, tüm kanserlerin %5-10 ‘nundan daha azı yukarıda sayılan kategorilerden biri içindedir. Bugünkü görüş, genetik yatkınlığın, çevresel faktörler ile ya da spontan olarak ortaya çıktığı düşünülen kanserlerde en azından kısmen yardımcı olduğu şeklindedir. Ancak bunun tersi de doğrudur: Kseroderma pigmentozum örneğinde olduğu gibi, çevresel faktörler genetik yatkınlığa yardımcı olarak, tümör gelişimine katkıda bulunuyor olabilirler.
Aşağıdaki tabloda kalıtsal kanserler gruplanmıştır:
1- Otozomal Dominant Kalıtsal Kanser Sendromları:
Tümör İlgili Gen
Retinoblastom Rb
Li-Fraumeni send. p53
Melanoma p16INK4A
Familyal adenomatöz polipozis(FAP)/kolon Ca APC
Nörofibromatozis 1,2 NF1, NF2
Meme/over tümörleri BRCA1,BRCA2
Multiple endokrin neoplazi MEN1, RET
Herediter nonpolipozis kolon Ca MSH 2,MLH 1,MSH 6
Nevoid bazal hücreli Ca. Send. PATCH
2-Familyal Kanserler:
meme, over, pankreas, FAP dışı kolon Ca ve beyin tümörleri, maliğn melnom
3-Otozomal Resesif Kalıtsal DNA Tamir Defektleri:
kseroderma pigmentozum
ataksi telenjiektazi
Bloom send.
Fanconi anemisi
