PERİFERİK SİNİRLERDE İLETİ ÖZELLİKLERİ
Sinir hücreleri (neuron’lar)
MSS’de yaklaşık 100 milyar kadar sinir hücresi (neuron) ve bunların 30 veya 50 katı kadar glial hücre bulunduğu var sayılmaktadır. Nöronlar uyarı doğurma ve iletme özelliğine sahip olup, sinir sisteminin tanımlanan esas fonksiyonunu yerine getirirler. Glial hücreler ise nöronal fonksiyona gerekli koşulları hazırlar ve ara dokuyu oluşturur. Glial hücrelerin genel olarak; mikroglia, oligodendrogliositler, ve astrositler gibi çeşitleri vardır. Mikroglialar fagositozdan sorumludur. MSS’de oluşan zararlı ve artık maddeleri ortadan kaldırırlar. Oligodendrogliositler, MSS içindeki aksonlar etrafında myelin kılıfı oluşturur. Astrositler ise, yine myelin kılıf yapısına katkıda bulunmakla birlikte, özellikle pseudopodları (yalancı ayak) ile beyin damarlarının endotel hücrelerinin etrafını sararak, kan-beyin bariyerinin geçirimsiz yapısını oluşturur. Astrositlerin aynı zamanda ekstrasellüler iyon konsantrasyonlarının dengelenmesinde, aşırı uyarılmaya bağlı artmış K+ iyonlarının ortamdan uzaklaştırılmasında ve bazı nörotransmitterlerin örn. glutamatın metabolizmasında da rol oynadığı bilinmektedir.
Merkezi sinir sisteminde (MSS) büyüklük ve şekil bakımından farklı pek çok nöron çeşidi olmakla birlikte; çoğunun yapısal elemanları ve fonksiyonları birbirine benzer.
Genel olarak fizyoloji derslerinde, bir medulla spinalis ön boynuz motor nöronu ile örnekleme yapılır. Bu multipolar tip nöronun çok sayıda dendriti, soma’sı (hücre gövdesi) ve tek ve uzun bir aksonu vardır.
Tek uzantısı hem dendrit hem akson görevi yapan unipolar nöronlar insanda bulunmayıp; vertebrasızlarda bulunmaktadır. Merkezi sinir sisteminde ‘arka kök ganglion hücreleri’ (spinal ganglion da denir) pseudo unipolar’dır. Bunlarda tek bir uzantı (akson), ikiye ayrılarak; bir dalı periferik reseptörlerden gelen duyuyu alır; diğer dal bu duyuyu medulla spinalise taşır. Bipolar hücreler, bir dendrit ve bir aksondan oluşur; retina, cochlea ve olfactor epitelinde (duyu organlarında) bulunur. Az sayıda da olsa, bazı özel duyu organlarında ve beyinde ise, anaksonik (aksonsuz) nöron tipleri vardır.
Ancak sinir sisteminde nöronların büyük bir kısmı multipolardır. Böyle bir nöronda, çok sayıda dallanma gösteren dendritik ağ, başka sinirlerden gelen uyarıyı alarak; reseptör görevi yapar. Soma, normal hücresel fonksiyonların yürütüldüğü, hücrenin yapıtaşlarının, nörotransmitterlerin ve hücre survival’ı (yaşaması) için gerekli maddelerin sentezlendiği hücre gövdesidir. Soma, bütün hücresel organelleri içerir. Sinir hücre somasında bulunan granüllü endoplazmik retikuluma, nissle cisimcikleri denir ve burada protein sentezi yapılır. Ayrıca düz endoplazmik retikulumu, mitokondri, nörofilament, nörotübül gibi organeller de çok sayıdadır.
Akson ise, nöronda oluşan aksiyon potansiyelini bir başka nörona, kasa veya bir salgı hücresine aktarır. Multipolar hücrelerde tek ve uzun akson, terminal uçlarında dallara ayrılır. Bunlara ‘telodendria’ denir. Telodendriaların uçlarında sinaptik düğümcükler, bunların da içinde nörotransmitter ve nöromodülatörler vardır.
Soma’da bulunan endoplazmik retikulum ve golgi apareyinde sentezlenen ve veziküller içine alınan nörotransmitterler ve diğer protein ve polipeptit yapılı maddeler, ‘aksoplazmik transport’ ile akson terminaline taşınır. Bu taşınan maddelerin bir kısmı kendi hücresi için gerekli trofik (besleyici) maddeler, bir kısmı akson yapısına katkıda bulunan yapısal proteinler; bir kısmı ise, sinaptik aralığa boşalarak, başka hücreleri etkileyecek nörotransmitter ve nöromodülatörlerdir.
Eğer bir madde soma’da yapılıp, akson terminaline doğru taşınıyorsa, buna ‘Anterograde Transport’ (öne doğru ileti) denir. Anterograd transportun hızlı ve yavaş komponentleri vardır.
Hızlı aksonal transportta, organeller ve veziküller, mikrotübüller boyunca, günde ortalama 400 mm hareket eder. Organeller ve veziküller, mikrotübüller üzerinden saltatorik tarzda (bir gidip, bir durarak) taşınır. Bu transportta oksidatif metabolizmanın rolü vardır. Mikrotübüller üzerinde çapraz köprüler kurarak ve sırtına vezikülleri alarak taşınmayı sağlayan molekül, kinesin adı verilen bir motor moleküldür. Kinesin, bir myozin analoğudur. Yapısında bir alfa ve iki küçük beta subüniti olan bir ATPaz bulunmaktadır. Mikrotübül yapısını bozan ‘colchicine’ ve ‘vinblastin’ gibi alkaloidler, hızlı transportu da bozar, hücredeki mitotik olayları bloke eder.
Non-nöronal (glial), hücrelerde, intrasellüler taşınmada, ‘dynein’ denilen ve bir mikrotübüle bağlı ATPaz olduğu düşünülen aktin benzeri bir motor molekülün rolü vardır. Yavaş aksonal transport ‘ile ise, hücrenin yapısal proteinleri ve çeşitli enzimler, günde 1-10mm hızla taşınır. Bu proteinler, hücre iskeletinde nörofilament ve mikrotübüllerin yapısına girer.
Eğer bir madde akson terminallerinden, soma’ya doğru ters yönde taşınıyorsa buna ‘retrograde transport’ denir. Bu hızlı (200 mm/gün) transportta ya hücreyi restore edecek ve yeniden kullanılacak maddeler; ya da hücre somasında lizozomlar tarafından ortadan kaldırılması gereken maddeler taşınır. Bu transportta da partiküller, mikrotübüller aracılığı ile ve bir ‘mikrotübüle bağlı ATPaz (microtubule-associated ATPase, MAP-IC) olan ‘dynein’ motor molekülü ile taşınır. Örnek olarak; retrograd transport ile ‘Nerve Growth Factor (NGF)’, Neurotopin’ler (NT-3), (NT-4/5) gibi sinirin yaşaması ve fonksiyonunu devam ettirmesi (survival’ı) için gerekli (trofik) maddeler dokulardan alınarak; hücre somasına taşınır. Ayrıca kuduz virüsü, tetanoz virüsü gibi bazı etkenlerin de retrograd ileti ile periferden somaya taşındığı bilinmektedir.
Son yıllarda merkezi sinir sisteminde nöronların büyümesi ve survival’ını sağlayan diğer pekçok nörotrofik madde tanımlanmıştır. Bunlar: brain-derived neurotropic factor (BDNF), glial cell line-derived neurotropic factor (GDNF), ciliary neurotrophic factor (CNTF), leukemia inhibitory factor (LIF), insulin-like growth factor (IGF), transforming growth factor (TGF), fibroblast growth factor (FGF), platelet-derived growth factor (PDGF) gibi maddelerdir. Bu seriye her geçen gün, her dokuya özel growth faktörler eklenmektedir. Bu sinir büyütme faktörlerinden bir kısmı, o sinirin innerve ettiği dokudan, bir kısmı ise, glial hücreler ve astrositlerden salınmaktadır.
NGF, BDNF, Neurotropins gibi bu trofik maddelerin pek çoğunun trk reseptörleri üzerinden etki ettiği, bu reseptörlerin de; trk A, trk B, trk C gibi alt gurupları olduğu bilinmektedir.
Son 20 yıldır gelişen mikroskobik otoradyografi teknikleri ile bir sinir aksonunun veya içindeki yapıların görüntülenmesi mümkün olmaktadır. Bunun için radyoaktif olarak işaretlenmiş amino asitler hücreye verildikten sonra bunların, veya işaretlenmiş nörotransmitterlerin aksoplazmik transportu izlenebilmektedir.
Sinir bilimlerinde kullanılan diğer bir görüntüleme yöntemi de, akson terminalleri tarafından alınıp; somaya taşınan ‘horse radish peroxidase, HRP’ adı verilen bir boya ile boyanan nöronların görünür hale gelebilmesi ve bu şekilde retrograd transportun ve nöron yapısının histokimyasal olarak incelenebilmesidir.
Sinir Dejenerasyon ve Rejenerasyonu
Bir sinir aksonunun kesilmesi veya haraplanması halinde aksonun distal ucu, somadan gelen yapısal proteinler ve nörotrofik maddeleri alamayacağı için dejenere olmaya başlar. Glial hücreler, myelin kılıfın ve aksonun harabiyeti sonucu ortaya çıkan iflamatuar artıkları fagosite eder. Bu dejenerasyona, ilk tanımlayan bilim adamının ismine atfen, Wallerian dejenerasyonu denir. Tedavi edilmediği sürece Wallerian dejenerasyonu, aksonun proksimal ucuna da ilerlemeye başlar. Hatta hücre somasına ulaşıp, buradan, presinaptik nöron veya effektör organı (iskelet kası gibi) bile etkileyebilir. Dejenerasyonun bu şekilde distal ucu harap edip, proksimale doğru ilerlemesine; transnöronal dejenerasyon denir. Ancak genellikle aksonlar etrafındaki schwann hücreleri ve merkezi sinir sisteminde de oligodendrogliositler, ilerleyen dejenerasyondan etkilenmeyebilir. Aksonun zedelenmesinden sonra, nöron yeni yapısal proteinler yaparak, aksonu onarmaya çalışır. Bu şekilde aksonun kopan uçlarından bir takım aksonal filizlenmeler gelişir. Bu aşırı protein sentezi esnasında ribozomların da organizasyonu bozulur ve sinir dejenerasyonunu gösteren tipik bir kriter olarak, somada kromatolisis (chromatolysis) görüntüsü ortaya çıkar. Kromatolizis, ışık mikroskobunda, Nissle cisimciklerinin (bazik boya alma özelliğinin kaybolmasına bağlı olarak) silikleşmesi ve soma çeperlerine doğru çekilmesidir. Nükleuslar da çepere doğru kayar. (Principles of Neuroscience P: 259)
Rejenerasyon; akson filizlerinin bir myelin kılıf içinde, doğru yönlendirilmesi ile mümkündür. Genellikle periferalde veya santral sinir sisteminde myelin kılıfları yapan glial hücreler yani schwann hücreleri ve oligodendrogliositler, hasarlanmadan kurtulabilir. Periferik sinirlerde filizlenen aksonlar etrafında schwann hücreleri yeni myelin kılıf oluşturabilir; ancak beyin ve omurilikte de akson filizlenmeleri oluşabilmekle birlikte, oligodendrogliositlerin her bir uzantısının ayrı bir aksonu sarması dolayısı ile, myelin oluşması mümkün olmamakta, dolayısıyla santral sinir sistemi yaralanmalarında, ileriki konularda bahsedilecek başka faktörlerin de rol oynaması ile, rejenerasyon şansı çok azalmaktadır. Ancak yeni bilimsel çalışmalar ile yeni umutlar ortaya çıkmaktadır.
Rejenerasyon sağlanırken myelin kılıfın ‘intakt’ hale gelmesi/getirilmesi ile birlikte, yukarıda bahsedilen sinir büyüme faktörlerinden de yararlanılmaktadır.
Son yıllarda gerek embriolojik dönemlerdeki sinir gelişiminde gerekse, rejenerasyon esnasında yapısal ve enzimatik proteinlerin akson içinde ve akson yüzeyinde taşınmasında rol oynayan cell adhesion molekül’leri, CAM ve Yol Gösterici Moleküller (guidance cues) araştırılmaktadır. CAMs, büyüyen aksonları birbirine bağlayarak bunların düzgün demetler halinde büyümesini sağlar. Aksonun, innerve edeceği dokuya doğru yönlenmesi ise, sinir ve dokuya özel kimyasal çekici (chemoatractive) veya kimyasal itici (chemorepulsive) ler tarafından gerçekleştirilir. Bu yol göstericilerden bazıları; Integrins, Netrins, Slits, Catherins Immunglobulin superfamily, …gbi moleküller olup, önümüzdeki yıllarda sinir sistemi harabiyetlerinin tedavisinde çok önemli roller oynayacaklardır. (Neuroscience 699)
MYELİNLİ VE MYELİNSİZ SİNİRLER
Siyatik sinir, femoral sinir, ulnar sinir gibi bir sinir preparatının enine kesitinde ince ve kalın çaplı binlerce myelinli ve myelinsiz akson bulunur. Periferik sinirlerde myelin kılıf, Schwann hücrelerinin, hücre membranının, akson etrafını binlerce kat sarması ile oluşur. Akson boyunca myelin kılıf, ortalama her 1mm de bir kesintiye uğrar ve burada Schwann hücresinin katlanmaları bulunmaz, akson sadece ince bir zarla çevrilmiştir. İyon geçişinin kolaylaştığı bu bölgelere Ranvier boğumları denir ve ortalama 1mikron uzunluğundadır. Merkezi sinir sisteminde ise, myelin kılıfı oligodendrogliositler yapar. Bu glial hücreler, Schwann hücrelerinden farklı olarak aksonları tek, tek sarmak yerine; her hücre uzantısı ile çok sayıda akson üzerinde katlanmalar yapar. Myelin kılıfın bütünlüğünün korunması sinir impuls iletiminde çok önemlidir. Multiple sclerosis (MS) gibi otoimmün dejeneratif hastalıklarda, myelin kılıfda yer yer ortaya çıkan harabiyetler, hastada motor ve duyu kayıplarına ve giderek felçlere yol açmaktadır.
