Özefagial Atrezi

ÖZOFAGUS ATREZİSİ + TRAKEAÖZOFAGEAL FİSTÜL

TANIM
Konjenital özofagus atrezisi, ilk kez 1670 yılında William Durston tarafından bir ikiz eşinde tanımlanmıştır. Klasik proksimal özofagus atrezisi ve trakeoözofagial fistül (TEF) ise 1697'de Thomas Gibson tarafından rapor edilmiştir. McKenzie'nin 1880'deki yayınından da, o tarihe kadar 63 özofagus atrezisi olgusunun tıp literatüründe yer almış olduğu anlaşılmaktadır. Özofagus atrezisi ve TEF ilk kez 1929'da Vogt tarafından sınıflandırılmıştır.
Trakeal fistül onarımı ve özofagusun alt ve üst uçlarının primer anastomozu ilk kez 1930 yılında Lanman ve Shaw tarafından gerçekleştirilmiş, ancak bebek yaşamamıştır. 1939'da ilk kez Leven ve Ladd özofagus atrezili bir yenidoğanı çok devreli (staged) cerrahi girişimle yaşatmayı başarmışlardır. Bu yazarlar, hastalarına önce fistül onarımı, gastrostomi ve özofagostomi yapmışlar; daha sonra da mide ile proksimal özofagus arasındaki bağlantıyı antetorasik bir cilt tüneli hazırlayarak kurmuşlardır. Bir süre sonra, Sweet ve Gross transplevral yaklaşımla mideyi, Harrison jejunumu, Sandbloom da kolon segmentini toraks boşluğuna taşıyıp, her iki özofagus segmenti arasına yerleştirerek özofagus devamlılığını sağlamışlardır. Özofagus atrezisinin cerrahi tedavisinde devrim sayılabilecek aşama, 15 Mart 1941'de Cameron Haight ve Towsley'in tek seansta fistül onarımı ve primer anastomoz yapmaları olmuştu. Bu olgunun bugün hayatta, evli ve iki çocuk sahibi olduğu bilinmektedir. Cameron Haight yöntemi olarak bilinen bu, klasik tedavi metoduyla 1947'de Hollanda'dan Ten Kate, İngiltere'den Franklin ve İsveç'ten Sandbloom primer anastomoz yaparak elde ettikleri başarılı sonuçları yayınlamışlardır.

EMBRİYOLOJİ

Embriyo 4 haftalıkken, faringeal barsağın hemen bitim noktasında foregut'ın ön duvarında, arkasındaki özofagustan esophago-trakeal septum ile ayrılan ve trakeo-bronşial divertikül belirir. Bu şekilde, foregut'ın poksimal kısmının dorsalinden özofagus, ventralinden de primordial hava yolları gelişir. İki ayrı kanal haline gelen özofagus ve trakea bir yandan boyca uzarken, bir yandan da 3-4 haftalarda karina civarından başlayarak birbirinden ayrılmaya başlar. Ayrılma süreci trakeal bifurkasyon 4. torakal vertebra hizasına gelene kadar devam eder. Ayrılma işlemindeki bir duraklama özofagus ile trakea arasında fistülöz bir ilişkinin devam etmesine neden olur. Özofagus atrezisi ve TEF'in oluşumunu açıklamaya çalışan bu teori dışında, embriyopatogenezi vasküler yetmezlik, inflamasyon, ülserasyon gibi nedenlerle açıklamaya çalışan görüşler de vardır.



GÖRÜLME SIKLIĞI
Özofagus atrezisi ve TEF anomali insidansının çeşitli yayınlarda, 800 ile12000 canlı doğumda bir, ortalama değerinin 3000 canlı doğumda bir olduğu kabul edilir. Anomali, genetik bir temele dayanmasa da, familyal özofagus atrezisi ve trakeoözofagial fistül olguları bildirilmiştir. Tek ve çift yumurta ikizlerinde de özofagus atrezisine rastlanmıştır.
Özofagus atrezisinde, prematürite ve polihidramnioz insidansı yüksektir. Normal canlı doğumlarda %8 olan prematürite insidansı, bu bebeklerde %34'dür. Polihidramnioz TEF olmayan bebeklerde %85, TEF olanlarda ise %32 sıklığında görülür. TEF'ü olan çocuklarda polihidramniozun daha az görülmesinin nedeni, amnion sıvısının trakea ve fistül yoluyla distal özofagusa geçerek sindirim sistemine ulaşması ve bu şekilde amnion sıvı sirkülasyonunun, kısmen de olsa devam etmesidir. Polihidramniozun prenatal ultrasonografi ile tespit edilmesi mümkündür. Polihidramniozun nedeninin, özofagus atrezisine bağlı olup olmadığı amnion sıvısı içine radyoopak madde verilerek anlaşılabilir.Normalde, intrauterin yaşam boyunca fetus, kendisini çevreleyen amnion sıvısını sürekli olarak yutar. Fetusun gastointestinal sistemine giren amnion sıvısı, fetusun barsaklarından absorbe olarak, çocuğun kan dolaşımına ve oradan da umblikal damarlar yoluyla annenin kan dolaşımına geçer. Özofagus atrezisinde veya duodenal ve jejunal atrezi gibi sindirim sisteminin proksimalini ilgilendiren tıkanıklıklarda, bu siklus gerçekleşemeyeceğinden, amnion sıvısı amnion kesesi içinde hapsolarak sürekli artar. Özofagus atrezili bebeklerin annelerinde, amnion sıvısı alfa fetoprotein ve asetilkolinesteraz seviyeleri yüksektir.

ÖZOFAGUS ATREZİSİ ve TEF ile BİRLİKTE GÖRÜLEN EK ANOMALİLER
İstatistiki olarak, her 100 canlı doğumdan birinde majör bir anomali görülür. Bir sistemde anomali olduğunda, doğal olarak diğer sistemlerde de anomali görülme olasılığı yüksektir. Ek anomali insidansı özofagus atrezili bebeklerde %30-60 arasında değişir. Özofagus atrezisiyle birlikte kardiovasküler, gastrointestinal, genitoüriner ve iskelet sistemine ait anomaliler sık görülür. Ek anomali insidansı, izole TEF olgularında en düşük (%27), izole özofagus atrezisinde ise yüksektir (%60). Özofagus atrezisi ile birlikte görülen ek anomalilerin klinik önemi, hastalığın mortalitesini arttırmalarıdır.
Özofagus atrezisi ile birlikte görülen ek anomalileri, minör ve majör olarak iki grupta incelemek mümkündür. Minör anomaliler, yaşama şansını etkilemeyen ve hemen düzeltilmesi gerekmeyen, ihmal edilebilecek anomalilerdir. Örnek olarak dekstrokardi, aberan sağ subklavian ven, Meckel divertikülü, vertebral anomaliler, yarık damak, yarık dudak, atnalı böbrek sayılabilir. Majör anomaliler ise, çocuğun ilk hafta içinde yaşamını yitirmesine sebep olabilecek ve acil müdahaleyi gerektiren konjenital kalp hastalıkları, duodenal atrezi, anal atrezi, mongolizm, hidrosefali veya polikistik böbrek gibi anomalilerdir. Ek anomaliler arasında en sık konjenital kalp hastalıkları görülür (%30-40). Bu grup içinde de VSD, ASD, PDA, Fallot tetralojisi, aort koarktrasyonu ve vasküler ring yer alır. Kardiak anomalilerin bulunduğu hastalarda, yaşam şansı ortalama %22'dir.
Özofagus atrezisi ile birlikte laringeal stenoz, trakeomalazi, ve bronkopulmoner anomaliler de%12 insidansında görülür.
Gastrointestinal sistem anomalileri arasında, en sık anorektal malformasyon görülür. Bunu rotasyon anomalileri, duodenal ve jejunoileal atreziler ve pilor stenozu takip eder.
Olguların %50'sinde bebeğin yaşamını etkileyecek şiddette üriner sistem anomalileri de vardır. Bunlar; renal displazi, üreteropelvik (U-P) tıkanıklık, VUR, üriner duplikasyon, renal agenezis, multikistik böbrek ve hipospadiasdır.
Özofagus atrezisi ile birlikte, vertebral ve iskelet anomalilerine de %20-50 sıklığında rastlanır. Bunlar arasında hemivertebra, ekstra vertebra, ekstra kosta, sakral agenezi ve radius yokluğu gibi ekstemiteleri ilgilendiren anomaliler yer alır.
Özofagus atrezisi ile birlikte, çeşitli sistemlere ait anomalilerin aynı anda görülmesi, vertebral, anal, trakeo-özofagial ve renal anomalilerin beraber görüldüğü VATER (beraberliği) assosiyasyonudur. Buna, kardiak ve ekstremite anomalileri de eklendiğinde bu assosiyasyona VACTERL adı verilir. Bu tür assosiyasyonların tanımı içine giren bebeklerin %70'inin, prematüre veya düşük doğum ağırlıklı olduğu görülür.

ÖZOFAGUS ATREZİSİ ve TEF TİPLERİ
1929'da Vogt'un yaptığı ilk sınıflandırma, daha sonra Ladd ve daha sonra da Roberts tarafından modifiye edilmiştir. Günümüzde basitliği nedeniyle kabul edilen sınıflama, Holder ve Ashcraft tarafından önerilmiş olanıdır. Buna göre, özofagus atrezileri ve TEF 5 ana anatomik gruba ayrılır:

* Özofagus atrezisi + distal TEF (%86.5)
* İzole özofagus atrezisi (%7.7)
* Izole TEF (H tipi fistül) (%4.2)
* Özofagus atrezisi + proksimal TEF (%0.8)
* Özofagus atrezisi + distal ve proksimal TEF (%0.7)
Bunlar arasından en sık görüleni, özofagus atrezisi + distal TEF'tir (%87). Bunun ardından izole özofagus atrezisi (%8), ve izole TEF (%4) gelir. Diğerleri %1'in altında bir insidansa sahiptir. Bebeğin doğum kilosu, akciğer sorununun derecesi ve mevcut ek anomaliler prognozda etkilidir.



KLİNİK
Hastalığın mortalite ve morbiditesinin azaltılmasında, erken tanı da ameliyat tekniği ve post-operatif bakım kadar önemlidir. Erken tanının amacı; aspirasyon pnömonisinin önlenmesi ve hastanın ameliyat öncesinde gerekli destekleyici bakımı alabilmesidir. İlk semptom ağız ve burundan, yutulamayan tükrük salgısının köpük halinde dışarı gelmesidir. Proksimaldeki kör poş içinde toplanan tükrüğün aspirasyonu ile bebeğin öksürdüğü ve zaman zaman da siyonoza girdiği gözlenir. Bu belirtilerin gözden kaçırılmasıyla tanı koyulamayan hastalarda, tanı için ikinci şans ilk beslenmedir. Verilen besini yutamayan bebek, bunu dışarı çıkaracak ve bu sırada da aspirasyona bağlı olarak öksürecek veya siyanoza girecektir. Bu belirtileri ilk görme şansına sahip kişiler, çocuğu doğumdan sonra takip eden sağlık personeli olduğundan, bu kişilerin bu semptomlar açısından bilgilendirmeleri erken tanı için oldukça önemlidir.
Sağ ana bronş sol ana bronştan daha yüksekte yer aldığından, aspirasyona bağlı pnömoni ve atelektaziler genellikle sağ akciğerde olur. Bu nedenle dinlemekle daha çok sağ akciğerin solunuma katılamadığı saptanır.
Distal TEF'in bulunduğu olgularda, karında mideye geçen hava nedeniyle distansiyon varken, izole özofagus atrezilerinde ve poksimal fistülü olan bebeklerde karın çöküktür.
İzole TEF olguları, karşımıza iki klinik tablo şeklinde çıkar. Birinci grupta yer alan hastaların, yenidoğan döneminde başlayan akut akciğer problemleri vardır. Ikinci grubun ise beslenme sırasında öksürük ve siyanoz gibi semptomları olabileceği gibi, asıl semptomları ağlarken abdominal şişkinliklerinin olmasıdır. Ikinci grupta yer alan hastalarda, akciğer semptomlarının akut ve şiddetli olmaması yüzünden, tanı koyulması gecikebilir. Izole TEF tanısı düşünülen hastaların, akciğerleri önce istirahat halinde dinlenmeli, daha sonra bir miktar şekerli su verildikten sonra tekrar dinlenmelidir. Başlangıçta ral yokken, şekerli su içimini takiben rallerin duyulmaya başlanması TEF tanısını doğrular.

TANI
Doğum sonrasında ağız ve burun deliklerinden bol miktarda tükrüğün geldiği bebeklerde ilk yapılacak işlem, bebeğin ağzı veya burnu yoluyla radyoopak bir kateterin mideye ilerletilmeye çalışılmasıdır. Kateterin üst alveollere 9-11 cm veya burun deliklerine 9-13 cm mesafede takılıyor olması ve daha fazla ilerletilememesi atrezinin varlığını kesinleştirir.
Kateter mideye iniyorsa atrezi tanısından uzaklaşılır. Ancak, ağız veye burundan mideye itilmeye çalışılan kateterin çok yumuşak olması, kateter proksimal poş içinde kıvrılmasına veya mideye inmiş izlenimi vermesine sebep olabilir. Nadiren çok sert bir kateter de trakeal fistül yoluyla mideye inebilir. Kateter takıldıktan sonra akciğer ve karın grafilerinin çekilmesi ve proksimal poş içinde kıvrılmış olan kateterin görüntülenmesi gerekir. Özofagus atrezisinin ayırıcı tanısında faringeal pseudodivertikül ve laringo-trakeo-özofagial yarıklar (kleft) da yer alır. Bu iki anomalide de kateterin, birinde divertikül içinde, diğerinde trakea içine girerek takıldığı ve yanlış olarak özofagus atrezisi izlenimi verebileceği belirtilmiştir. Faringeal pseudodivertikül olgularının bir kısmına, sırf bu nedenle gereksiz yere torakotomi yapıldığı rapor edilmiştir.
Proksimal poşun içindeki kateterden opak madde verilmesiyle, radyolojik olarak tanımlanmasına çoğu kez gerek yoktur. Bu işlemin, kontrast maddenin aspire edilmesiyle, zaten sorunlu olan bebeğin akciğer problemlerini arttırabilir. Ancak kontrast maddeyle yapılacak bir radyolojik çalışma proksimal özofagusun seviyesi hakkında daha güvenilir bilgilerin elde edilmesini sağlar. Böyle bir grafinin çekilmesine karar verildiğinde, pnömoniye yol açan baryum veya iyotlu opak yerine, suda eriyen kontrast maddeler tercih edilmelidir. Suda eriyen kontrast maddelerden Hypaque (sodium diatrizate) ve Gastrograffin (sodium ve meglumine diatrizate) ise, hipertonik olduğundan, şiddetli akciğer ödemine neden olabilir. Bu amaçla kullanılacak en uygun kontrast madde; mikromize edilmiş ve metilselülozla karıştırılmış baryum sulfattır (Micropaque) (Dianosil, Hydrast) . Kontrast madde kullanılarak çekilecek bir grafi ile, benzer klinik semptomlara neden olan özofagus stenozu veya diaframlarının saptanması da mümkün olur. Nadiren, proksimal TEF'ler de bu yolla görüntülenebilir.
Bazen akciğer grafisinde proksimal özofagial poş, içindeki hava ile görüntü verebilir. Karın grafisinde, mide veya barsaklarda gazın mevcut olması atrezi ile beraber distal TEF olduğunu gösterir. Karın boşluğunda gaz olmaması, distal TEF olmadığının veya gaz geçişine izin vermeyen genişlikte bir fistülün olduğunun işaretidir.
İzole TEF için, hasta sedatize ve immobilize edildikten sonra, floroskopi altında radyoopak bir kateter özofagus başlangıcına kadar ilerletilip Daha sonra, kateterden suda eriyen bir opak madde yavaş yavaş verilir. Suda eriyen opak maddelerin vizkozitesi düşüktür ve trakeobronşial sistemden hızla emilebilir. Sinefloroskopi adı verilen bu çalışma ile, özofagus içerisindeki opak maddenin trakeaya geçip geşmediği incelenir. Nöromüsküler bir hastalığı olmayan çocuklarda, opak madde orofarenkse hızla enjekte edilse dahi aspirasyon görülmez. Bu nedenle, floroskopi sırasında fistül gösterilemese bile, trakea-bronşial ağaç içinde az miktarda opak maddenin görülmesi anlamlı kabul edilir. Izole TEF'de fistülün gösterilememesi, olmadığı anlamına gelmez. Fistülün görülemediği olgularda alt özofagus motilitesinin azalmış olması, izole fistülü destekleyen bir başka radyolojik bulgudur. Izole TEF tanısında özofagoskopi veya bronkoskopi de yardımcıdır. Trakeaya verilen metilen mavisinin özofagusa geçmesi veya bunun tam tersi, fistülün varlığının işaretidir. Izole TEF tanısında, mide gaz odacığındaki oksijen miktarının ölçülmesi de diagnostiktir. Bu amaçla bebek, entübe edilip ve trakeal tüpün alt ucunun vokal kordların üzerinde kalmasına özen gösterilerek %100 oksijenle ventilasyona başlanır. N/G'den alınan gaz örneklerinde oksijen konsantrasyonunun yüksek bulunması anlamlı kabul edilir. Normal mide gazındaki oksijen oranı, %21-23 arasındadır.

AMELİYAT ÖNCESI HAZIRLIKLAR

Özofagus atrezisi ve TEF'lü bebeklerde, ameliyat öncesi hazırlıklar, ameliyat sonrasındaki yaşam şansı üzerinde oldukça etkilidir. Proksimal özofagial segmentte biriken orofarengeal salgılar ve tanı koyulmadan önceki dönemde verilen mamanın aspire edilmesi, pnömoni ve atelektaziye neden olur. Bu komplikasyonun önüne geçebilmek için, proksimal özofagus segmenti çift lümenli Replogle kateteri ile sürekli aspire edilmelidir. Tek lümenli sondalarla yapılacak aspirasyon, kateter ucunun mukozaya yapışarak zedeleyebilir. Distal fistülden geçerek mideyi dolduran hava, gastrik distansiyon ve gastroözofagial reflüye yol açar. Bu nedenlerle, akciğerlerde önceden kimyasal pnömoni, daha sonra da bakteriyel pnömoni ve atelektazi oluşur. Bebeğin solunumunu güçleştiren bir başka neden de, fistülden sindirim sistemine geçen havanın abdominal distansiyon getirerek diafragma üzerine bası yapmasıdır.
Solunumu şu ya da bu nedenle ileri derecede bozuk olan bebeklerin entübe edilmesi gerekebilir. Trakeal entübasyonda dikkat edilmesi gereken nokta, endotrakeal tüpün ucunun fistülün aşağısında yer almasıdır Tüpün ucu fistülün yukarısında kalmışsa, mekanik ventilasyon sırasında mideye geçen hava gastrik perforasyona neden olabilir veya akciğerlerin ventilasyonu bozabilir.
Pnömoni ameliyat için bir kontrendikasyon olarak kabul edilmese de akciğer fonksiyonlarının daha iyi hale getirilmesi amacıyla, ameliyatın bir süre ertelenmesinde yarar vardır. Özofagus atrezisinin cerrahi tedavisinin acil olmadığı kabul edilir ve anormal şartlar dışında gece yarısı ameliyatları önerilmez. Yani, özofagus atrezisinin tedavisi çok acil değildir, ancak gereksiz yere de zaman kaybedilmemelidir. Amaliyat öncesi hazırlıklar için 18-24 saat gibi bir süre genellikle yeterli olur.
Ameliyat öncesi hazırlık devresinin süresinin belirlenmesinde Waterson risk grupları da yol göstericidir. Waterson'a göre;

A GRUBU
B GRUBU
C GRUBU
Fulterm.
Doğum ağırlığı 2500 gr
B1 Doğum ağırlığı 1700-2500 gr arasındadır.
C1 Doğum ağırlığı 1800 gramın altındadır.
üzerindedir.
Ek anomali yoktur.
Ek anomalisi yoktur.
Akciğer sorunu minimaldir.
Ek anomalisi yoktur.
Akciğer sorunu minimaldir.
Akciğer sorunu minimaldir.
B2 Doğum ağırlığı 2500 gr üzerindedir.
C2 Doğum ağırlığı önemli değildir.

Minör ek anomaliler vardır.
Akciğer sorunu minimaldir.
Majör ek anomaliler vardır.
Akciğerle ilgili sorunlar şiddetlidir.

Başarılı bir sonuç için, Waterson sınıflamasında A grubuna giren bebeklerin hemen ameliyat edilmeleri (torakotomi + fistül onarımı + primer anastomoz), B grubundaki bebeklerin durumları düzeltildikten sonra ameliyat edilmeleri (delayed operation = gastrostomi + antibiotik + TPN + akciğer bakımı + pozisyon + 10 gün kadar sonra toraktomi + fistül onarımı + primer anastomoz) ve C grubundaki bebeklerinde evreli (staged) ameliyatlarla tedavi edilmesi gerektiği tavsiye edilir.
Ameliyat öncesi hazırlık döneminde bebeklerin, varsa sıvı elektrolit bozuklukları düzeltilmelidir. Böyle bir sorunu olmayan bebeklerde ise, verilecek sıvı miktarı sınırlı tutulmalıdır. Hasta bir inkübator içine alınmalı, ısıtılmalı, bol oksijen ve buhar verilmelidir. Bebek semi-Fowler pozisyonunda yatırılarak, mide içeriğinin regürgitasyonu önlenmeli ve proksimal özofagus da sık sık aspire edilmelidir. Trandelenburg pozisyonunda yatan bebekte trakeal sekresyonlarının atılımının daha kolay olduğu, buna karşılık gastroözofagial reflünün (GER) arttığı görülür. Semi-Fowler pozisyonunda ise GER azalır; buna karşılık trakeal sekresyonların atılımı güçleşir. Bu nedenle en doğrusu bebeğin zaman zaman düz, zaman zaman da semi-Fowler pozisyonunda yatırılmalıdır. Aynı zamanda, bebeğin pozisyonu her 30-45 dakikada sağ yan, sırtüstü ve sol yan olarak değiştirilmelidir. Bebek bu tedaviyle trakeo-bronşial salgılarını yeterince dışarı atamıyorsa, direkt laringoskopi ile trakeal aspirasyon yapılmalıdır. Nazofarengeal salgılardan kültür alınması, ameliyat sonrasında kullanılacak antibiotiklerin seçimini kolaylaştırır. GER ile akciğere dolan mide suyunun asiditesinin düşürülmesi amacıyla, IV cimetidine de önerilir.

CERRAHİ TEDAVİ

Leven ve Ladd'in ilk kez özofagus atrezili bir bebeği, evreli ameliyatlarla da olsa yaşatması ve Haight'in de 1941'de ilk primer anastomozu gerçekleştirmesini takibeden yıllar içindeki artan bilgi ve teknolojik gelişim sayesinde, anomalinin mortalitesi azalmıştır. Ancak, cerrahi tedavi ile ilgili olarak, gastrostomi yapılıp yapılmaması, anastomozun tipi, ameliyatın tek veya birden çok evreli olup olmaması, torakotominin transplevral veya ekstraplevral yapılıp yapılmaması konularındaki tartışmalar hala devam etmektedir.
Özofagus atrezisi ve TEF'ün cerrahi tedavisinde genel durumu iyi ve doğum kilosu normal olan ve ek anomalisi bulunmayan bebeklerde tercih edilmesi gereken ameliyat, fistül onarımı ve primer uç-uca anastomoz olmalıdır. C2 grubundaki bebekler dışında kalan tüm olgularda, bebek bu şansını ilk 24 saat içinde kullanmalıdır. Ameliyatın ekstra veya transplevral yoldan yapılması, cerrahın kendi deneyimine bağlıdır. Transplevral yaklaşımın üstünlüğü; daha iyi bir ekspojür sağlaması, ameliyat süresinin daha kısa olması, segmentler arasındaki mesafenin uzun olduğu durumlarda alt özofagusun diafragmaya kadar diseksiyona imkan vermesi ve anastomoz hattı üzerine mediastinal plevra yaprağının getirilebilmesine imkan vermesidir. Dezavantajı ise, anastomoz hattında sızıntı meydana geldiğinde olayın lokalize kalamayarak ampiyemle sonuçlanmasıdır.
Sağ posterolateral toraktomi ile 5 aralıktan ekstraplevral veya cerrahın tercihine göre transplevral olarak, göğüs boşluğuna girilir. Preoperatif dönemde akciğer gafisi veya diğer görüntüleme yöntemleri ile arkus aortanın sağdan döndüğünün tesbit edilmiş olduğu olgularda toraktominin soldan yapılması önerilir.
Maske ile indüksiyon yapılırsa, fistülden geçecek anestezik gazlar abdominal distansiyon yaparak diafragrama basısına yol açacağından, doğrudan trakeal entübasyon yapılmalıdır.
Ameliyattan önce, fistülün yerinin veya beklenmeyen bir proksimal fistülün de saptanabilmesi amacıyla rutin bronkoskopi yapılmasını önerenler vardır. Bronkoskopi sırasında tespit edilen fistülün içinden ince bir kateterin distal özofagus içine geçirilmesi de, toraktomide fistülün daha kolay bulunmasını sağlar.
Ekstraplevral yaklaşımda azygos veninin üst dalları bağlanırsa paryetal plevranın yırtılması önlenir. Arka mediastene ulaşıldığında, genellikle özofagusun her iki parçası da kolaylıkla görülür. Özofagusun distal parçası, vagus sinirinin medialinde aranmalıdır. Distal özofagus yukarı doğru takip edilerek trakeo-özofagial fistül bulunur ve onarılır. Fistül, genellikle karinanın 0.5 veya 1cm üzerinde yer alır. Fistül bağlanırken trakea duvarınında sütür hattı içine alınması trakeal stenoza, özofageal dokunun fazla bırakılması da divertiküle neden olur. Fistül bağlanıp kesildikten sonra, plevra veya perikard flebi çevrilmesi veya interkostal adeleden alınacak serbest bir adele greftinin yamanması rekürrensi azaltır.
Özofagusun servikal parçası, trunkus tiroservikalisin bir dalı olan inferior tiroidal arter tarafından kanlanır. Trakeal bifürkasyonun altında kalan torakal özofagus ise, torasik aorttan ayrılan ince ince özofagial arterlerle beslenir. Özofagusun bu kısmı, kanlanması en zayıf olan bölgedir aşırı mobilizasyonundan kaçınılmalıdır. Distal özofagus ise, arteriel kanını sol gastrik arter ve inferior frenik arterin oluşturduğu zengin bir pleksustan alır. Bu vasküler anatomi, özofagus atrezisinde distal özofagus segmentinin diseksiyonunda çok dikkatli davranılmasını gerektirir. Üst özofagial segment ne kadarmobilize edilirse edilsin dolaşım bozukluğu olmaz. Alt ve üst segmentler arasındaki mesafenin uzak olduğu olgularda, primer anastomoz, ancak bu segmentlerin mobilizasyonuyla mümkündür. Distal ve proksimal segmentler arasındaki mesafe 0.5-5 cm arasında ve genellikle de 1 cm civarındadır. Her iki segment arasındaki mesafenin fazla olduğu olgularda, önce üst segment mümkün olduğu kadar serbestleştirilir. Bu işlemle rahat bir anastomoz yapılması mümkün olmaktaysa, distal distal özofagusa hiç dokunulmamalıdır.
Primer anastomoz, her iki özofagus ucunun durumuna göre teleskopik anastomoz, tek sıra, uçyan veya proksimal parçadan aşağı çevrilecek bir flebin tübülarize edilmesiylede yapılabilir (şekil 4-7,8).
Aslında kullanılan anastomoz tekniği çokta önemli değildir. Özellikle distal özofagus segmentinin aşırı diseksiyonundan kaçınılması ve anastomoz hattına fazla sayıda sütür koyulmaması, düğümlerin dışarıda bırakılması daha doğrudur. Anastomoz sırasında, lümen içinde bir kateter bulundurulmalıdır.
İki özofagus ucu arasındaki uzaklığın rahat bir anastomoza imkan vermediği olgularda, primer anastomoz Livaditis özofagomyotomisi sayesinde gerçekleştirilebilir. Bu yöntemde, proksimal özofagusun adele tabakası bir veya birkaç yerden mukozaya kadar çepeçevre insize edilir (şekil 4-9). Livaditis yöntemiyle, proksimal özofagusun boyunda 2-2.5 cm'ye kadar artış elde edilebilir. Myotomi, proksimal özofagusun motilitesinde herhangi bir değişikliğe neden olmaz.
Evreli onarım fikri ilk kez 1962'de Holder tarafından ortaya atılmıştır. Bu amaçla önerilen yaklaşım, gastrostomi, fistülün bağlanıp kesilmesi; proksimal özofagusun sürekli aspirasyonu ve akciğer bakımıyla 8-10 gün sonra gecikmiş primer anastomoz yapılmasıdır (şekil 4-10). Aynı işlem, genel durumu iyi ancak segmentler arasındaki mesafenin uzun olduğu olgularda da uygulanabilir. Ancak bu olgularda anastomoz daha geç bir dönemde, yaklaşık 8-10 hafta sonra yapılır.
1965'te Howard ve Myers, fistülü bağlayıp kestikten sonra gastrostomi yapmış ve proksimal poşu 4-10 haftada bujilerle uzatmayı başarmışlardır. Tekrarlanan bujinaj proksimal özofagus mukozasını irrite ettiğinden, sekresyon artmakta ve bu durum kör poş içindeki bakteriyel proliferasyonu, bu da gecikmiş primer anastomoz yapıldığında mediastinal enfeksiyon riskini arttırmaktadır. Bujinajın bu tür sakıncaları yanında, proksimal özofagus segmentinin hiçbirşey yapılmadan da uzadığı ve gecikmiş primer anastomoza imkan verdiği gösterilmiştir.
Özofagus segmentlerinin birbirine yaklaştırılmasının bir yolu da, Rehbein tarafından tanımlanmış ve hemen ardından başkaları tarafından da denenmiş olan "thread and olive" tekniğidir.
Hardy Hendren tarafından tanımlanmış olan elektromanyetik bujinaj yöntemi de, aynı amacı güden bir başka ilginç yöntemdir.
Sonuçta kolon, jejunum veya midenin interpozisyonunun yapılmasının gerekli olduğu olgular vardır. Özellikle izole özofagus atrezilerde, distal özofagus genellikle anastomoza imkan vermeyecek kadar kısadır. Bu olgularda, primer anastomoz ancak midenin toraks boşluğuna mobilize edilmesiyle mümkün olur.
İzole TEF olgularında, fistülün seviyesi diğer tip TEF'lere nazaran daha yukardadır. Bu tip fistüller, genellikle klaviküla seviyesinde yer alır. Bu nedenle, izole fistüllerde cerrahi girişimin her zaman boyundan yapılması önerilir. Fistülün trakeal ucu özofageal ucundan daha yüksektedir. Bu nedenle aslında fistül H şeklinde değil ters N şeklindedir. Fistülün klaviküla hizasında yer aldığı olgularda servikal girişim, daha aşağıda bulunduğu olgularda ise sağ torakotomi tavsiye edilir. Servikal girişim, geçici vokal kord paralizi, frenik sinir travması, pnömotoraks, özofagokütanöz fistül, trakeal ödem gibi bazı komplikasyonlara yol açabilir.
Aynı anda proksimal ve distal fistülü olan hastalarda, ameliyat koşulları ve bebeğin genel durumu iyiyse her iki fistülün de aynı seansta kapatılması uygundur. Aksi takdirde, distal fistül onarımı ve primer anastomoz yapılmalı; 7-10 gün sonra da servikal girişimle proksimal fistül kapatılmalıdır.
Ekstraplevral yaklaşımlarda plevra diseksiyon sırasında açılmadığı takdirde ameliyat bitiminde göğüs tüpü takılması şart değildir. Sadece mediastinal bir penröz dren yerleştirilmesi yeterlidir.

AMELİYAT SONRASI BAKIM

Ameliyat sonrasında, bebeğin solunumu yeterli ve kan gazı değerleri de normal sınırlar içindeyse hastanın ekstübe edilmesi mümkündür. Bebek, %35-40 oksijen ve %100 nem içeren bir ortamda bulunmalıdır. Kan gazı değerlerinin hipoksik bulgular sahip olduğu olgulara, bu değerler düzelene kadar mekanik vantilasyonla solunum desteği verilmesi şarttır. Bebek kliniğe geldiğinde hemen bir akciğer grafisi çekilmeli ve ilk 4-5 gün içinde her gün bu grafi tekrarlanmalıdır.
Ameliyat sonraki dönemdeki en önemli iki sorun, akciğer komplikasyonları ve anastomoz kaçağıdır. Bebeğin ameliyat sonrasında, sürekli olarak aynı pozisyonda yatırılması akciğerde atelektaziye neden olur. Bu nedenle, semi-Fowler pozisyonunda tutulan bebek, her yarım saatte bir sağ ve sol yanına çevrilmelidir. Pnömoninin veya atelektazinin bulunduğu hemitoraks daha uzun süre üstte kalmalıdır.
Ameliyat sonrasında sık sık nazofarengeal aspirasyonlar yapılmalıdır. Ancak aspirasyon için kullanılacak kateterin fazlaca ilerletilerek anastomoz hattına zarar vermemesi için de kateter 7-8 cm civarından işaretlenmelidir.Nazofarenks aspirasyonları yanında trakeal salgıların da temizlenmesi gerekir. Bu amaçla, günde en az iki kez direk laringoskopi eşliğinde trakeal aspirasyon yapılmalıdır. Salgıları yumuşatmak amacıyla, gerektiğinde bebek entübe edilerek, serum fizyolojikle trankeo-bronşial ağaç yıkanmalıdır. Ameliyat öncesinde başlamış olan geniş spektrumlu antibiotiklere devam edilmeli, elde edilen kültür sonuçlarına göre gerekli ilaç değişiklikleri yapılmalıdır.
Hastaların sıvı ihtiyaçları özenle tespit edilmeli ve daima kuru tarafta kalınmaya özen gösterilmelidir. Ameliyat öncesinde başlanan TPN'a, bebek oral yoldan yeterli bir şekilde beslenene kadar devam edilmelidir.
Göğüs tüpündeki ossilasyonun, ilk 24 saatten sonra durması beklenir. Anastomoz kaçağı olasılığına karşılık, tüpün 4-5. günden daha erken çekilmesi önerilmez.
Genel durumu iyi olan bebekler, post-operatif 2-3 günlerde N/G yoluyla beslenmeye başlanabilir. Sıklıkla olduğu gibi, yanlışlıkla çıkmadığı takdirde 6-7 günlerde N/G çıkarılır ve dilüe bir opak maddeyle özofagografi çekilir. Kaçak yoksa yavaş yavaş oral beslenmeye geçilir. Başlangıçta, anastomoz hattındaki ödem ve yetersiz özofagus peristalizmi nedeniyle bebeklerin zor yutabilecekleri unutulmamalıdır.


KOMPLİKASYONLAR
Anastomoz Sızdırması
Ameliyatın en belirgin komplikasyonu, anastomoz kaçağı ve darlıktır. Anastomoz kaçakları genellikle postoperatif 3-6 günler arasında görülür. Zaten bu nedenle, göğüs tüpünün veya mediastinal penröz drenin, en erken posoperatif 4-5 günlere kadar yerinde tutulması önerilir. Anastomoz kaçağının nedenleri arasında, anastomoz hattındaki gerginlik veya özofagusun aşırı mobilizasyonuna bağlı dolaşım bozukluğu, enfeksiyon, teknik hatalar ve travmatik maniplasyon sayılabilir.
Anastomoz kaçağının ilk klinik belirtileri; takipne, taşikardi, ateş ve bebeğin aktivitesinin azalmasıdır. Ekstrapevral olarak yapılmış ameliyatlarda, hiçbir klinik belirti olmayabilir. Mediastinal penröz dreni veya göğüs tüpü olan bebeklerde anastomozun sızdırdığı, birçok olguda ancak tükrüğün dren yoluyla dışarı gelmesi üzerine farkedilir. Bu durumda, göğüs tüpünün küçük miktarda serum fizyolojikle irrige edilmesi ve düşük basınçlı devamlı aspirasyon yapılması tükrüğün plevral boşluğa yayılmasını önler ve bir fistül traktının oluşmasını sağlar. Mediastinal dreni olmayan hastalarda ise, kaçağın yegane belirtisi postoperatif dönemde çekilen rutin akciğer grafilerinde sıvı gaz seviyelerinin görülmesidir. Bu bebeklere 1-2 cc opak madde içirilmesiyle, kaçak daha da iyi tanımlanır. Mediastinal dreni olmayan bebeklerde insizyondan birkaç dikişin alınması ve insizyonun altına bir penröz drenin itilmesi drenajı kolaylaştırır. Kaçak farkedilir edilmez gastrostomi yapılması ve gastrostominin serbest drenaja bırakılması gerekir. Ekstraplevral toraktomi yapılmış bebeklerde, anastomoz kaçağının 2-3 hafta içinde iyileştiği görülür. Ancak sızıntı küçük de olsa, meydana gelen inflamasyon daha sonra darlığa neden olacaktır.
Transplevral yapılmış anastomoz kaçaklarının prognozu daha kötüdür. Plevral boşluğa geçen tükrük, kısa zamanda hidropnömotoraksa ve daha sonra da ampiyeme yol açar. Bu bebeklerde, klinik semptomlar daha şiddetlidir. Anastomoz kaçağı tesbit edilir edilmez gastrostomi ve gerekirse servikal özofagostomi yapılması, reanastomoz girişiminden daha uygundur.
Anastomoz kaçağı insidansı; teleskopik anastomozda %10.5, çift tabaka uçuca anastomozda %14.6 ve tek sıra anastomozda da %21.4'dür. Geniş serilerde anastomoz kaçağına bağlı mortalitenin ekstrapevral olgularda %40 civarında, transplevral olgularda ise %63 olduğu görülür.
Anastomoz Darlığı
Anastomoz hattında gerginliğin bulunmadığı anastomozlar da dahil olmak üzere, hemen tüm olgularda anastomoz hattında değişik derecelerde darlıkla karşılaşılır. Bu nedenle, postoperatif 7. günde özofagografi çekilmesi ve bebek semptomatik olsun veya olmasın, ikinci hafta sonunda en az bir kez Fogarty balonu ile özofagial dilatasyon yapılması önerilir. Anastomoz hattının daralmasının çeşitli nedenleri vardır. Bunlar, iskemi, anastomoz sızdırmasına bağlı inflamasyon, travmatik cerrahi teknik, anastomoz hattının gastro-özofagial reflü ile irritasyonu ve anastomoz yapılırken gereğinden fazla sayıda absorbe olmayan sütür materyalinin kullanılmış olmasıdır.
Anastomoz darlığı sıklığının, çeşitli yayınlar gözden geçirildiğinde %18-45 arasında değiştiği görülür. Darlığın ilk belirtisi yutma güçlüğüdür. Anastomoz hattından, postoperatif 3 haftada en azından 8 numara bir nelaton sonda geçebilmelidir. Darlığın tesbit edilmesi halinde yapılacak tedavi, antegrad dilatasyondan ibarettir. Genellikle, birkaç dilatasyon yeterli olur (şekil 4-12). Bu yeterli olmadığı takdirde, gastrostomi açılarak retrograd dilatasyonlar denenmelidir. Tek tabaka olarak yapılmış anastomozlar, darlığa en az neden olan ve oluştuğu takdirde de dilatasyona en iyi cevap veren anastomozlardır. Darlığa en sık teleskopik anastomozlarda rastlanır ve bu darlıklar dilatasyona da her zaman iyi cevap vermez. Geniş serilerin incelenmesi sonucu, teleskopik anastomozlarda darlık insidansının %27, iki sıralı anastomozda da %25 ve tek sıralı anastomozlarda da %18 olduğu görülmüştür.
Sulamaa tarafından önerilen fistül ligasyonu ve uç yan anastomozda ise, hiç darlık olmadığı belirtilir. Buna karşılık Sulamaa tekniğinde de rekürrent TEF insidansı yüksektir.
Gastro-Özofagial Reflü
Ameliyat sonrasında, 24 saatlik özofagus pH monitorizasyonu yapılan bebeklerin yaklaşık 2/3'ünde 6 yaş civarına kadar devam eden gastro-özofagial reflü saptanmıştır. Ancak, bu çocukların sadece %25'i klinik semptomlara sahiptir. Reflünün sebep olacağı aspirasyon pnömonisi, özofagit gibi komplikasyonlar yanında, GER'nün anastomoz hattındaki striktürede neden olduğu bildirilmiştir. Bu nedenle, anastomotik striktürlerin GER'e sekonder olduğu düşünülen hastalarda antireflü ameliyatlarının yapılması önerilir.
Rekürrent TEF
Trakea-özofagial fistülün yeniden oluşmasındaki en önemli etkenin, anastomoz kaçağı sırasındaki inflamasyon olduğu düşünülür. Bu nedenle, anastomoz sızıntısı olan hastalarda rekürrent fistüllerin oluşabileceği unutulmamalıdır. Rekürrent fistül insidansı %5-15 arasındadır.
Bebekler beslenmeyi takiben öksürür ve siyanoza girer. Tedaviye cevap vermeyen pnömoniler olur. Semptomların şiddeti, fistülün çapıyla yakından ilgilidir. Çocuğun ağlaması, ıkınması ve öksürmesi ile havanın trakeadan sindirim sistemine geçmesi ile abdominal distansiyon da olur.
Rekürrent fistül onarımı çocuğun genel durumu izin verdiği ölçüde geciktirilir. Sekonder fistüller, transplevral yaklaşımla onarılır.
Aperistaltik Distal Özofagus
Post-operatif dönemdeki disfajinin nedeni, her zaman anastomoz hattındaki darlık değildir. Özofagografide, anastomoz genişliğinin yeterli olduğu, proksimal özofagusta önemli bir dilatasyonun olmadığı, radyo opak maddenin alt özofagusta takıldığı ve mideye gravite yardımıyla indiği ve distal özofagustaki peristatik dalgaların minimal seviyede olduğu görülür. Bebekler daha çok katı gıdaları yutamazlar. Olguların %15'inde anastomoz hattındaki düzensizliğe veya relatif darlığa bağlı olarak katı gıdaların özofagus içinde takıldığı görülür. Bu çocukların, dik beslenmesi ve beslenmenin ardından da bebeğin bir süre daha dik tutulması gerekir.
Akciğer Komplikasyonları
Olguların yarısından çoğunda değişik şiddet ve türde akciğer komplikasyonlarıyla karşılaşılır. Özenli postoperatif bakıma rağmen bu komplikasyonlara bağlı ölümler ilk sırayı alır.

SONUÇLAR
Özofagus atrezisindeki ölüm nedenleri sıklık sırasına göre akciğer komplikasyonları, ek anomaliler ve anastomoz kaçağıdır.
Bebek ne kadar erken dönemde semptomatik hale gelirse, prognoz o kadar kötüdür. En yüksek yaşam şansına, grup A'da yer alan bebekler sahiptir. Bu bebeklerin, hemen tamamına yakını bir süre yutma güçlüğü çekseler veya gastroözofagial reflü ile ilgili sorunlara sahip olsalar da yaşamaktadır. En kötü prognoz, grup C'de yer alan bebeklerdedir.
Özofagus atrezili bebeklerin, erken post-operatif dönemi atlatmaları sorunlarının tümüyle sona erdiği anlamına gelmez. Bu bebeklerin 2-3 ay ile 2-3 yıl kadar süreyle havlar tarzda öksürürler ve asıl neden trakeomalaziye Bağlıdır. Öksürük çocuğun büyümesi ve trakeal kıkırdakların sertleşmesiyle zamanla kaybolmaktadır.
Diğer bir sorun, anastomoz hattındaki darlık veya distül özofagustaki aperistaltizm nedeniyle değişik derecelerde yutma güçlüğü ile karşılaşılabilmesidir. Bu nedenle, katı gıdalara daha geç başlanmalı ve uzun süre büyük lokma verilmesinden kaçınılmalıdır.
Bu sorunlara rağmen, özofagus atrezisi nedeniyle ameliyat edilmiş olan bebeklerin fizik gelişimi normal değerler arasındadır.

9. ÖZET VE DEĞERLENDİRME :

Özofagus atrezisi ve TEF anomali insidansının 3000 canlı doğumda bir olduğu kabul edilir. Özofagus atrezisinde, prematürite ve polihidramnioz insidansı yüksektir. Ek anomali insidansı özofagus atrezili bebeklerde %30-60 arasında değişir. Özofagus atrezisiyle birlikte kardiovasküler, gastrointestinal, genitoüriner ve iskelet sistemine ait anomaliler sık görülür.
En sık görülen tipi, özofagus atrezisi + distal TEF'tir (%87).
İlk semptom ağız ve burundan, yutulamayan tükrük salgısının köpük halinde dışarı gelmesidir. Verilen besini yutamayan bebek, bunu dışarı çıkaracak ve bu sırada da aspirasyona bağlı olarak öksürecek veya siyanoza girecektir.


Distal TEF'in bulunduğu olgularda, karında mideye geçen hava nedeniyle distansiyon varken, izole özofagus atrezilerinde ve poksimal fistülü olan bebeklerde karın çöküktür.
Bebeğin ağzı veya burnu yoluyla mideye ilerletilmeye çalışılan radyoopak bir kateterin, üst alveollere 9-11 cm veya burun deliklerine 9-13 cm mesafede takılıyor olması ve daha fazla ilerletilememesi atrezinin varlığını kesinleştirir. Kontrast maddeyle yapılacak bir radyolojik çalışma proksimal özofagusun seviyesi hakkında daha güvenilir bilgilerin elde edilmesini sağlar.
Özofagus atrezisi ve TEF'lü bebeklerde, ameliyat öncesi hazırlıklar, ameliyat sonrasındaki yaşam şansı üzerinde oldukça etkilidir. Proksimal özofagus segmenti çift lümenli Replogle kateteri ile sürekli aspire edilmelidir.
Waterson sınıflamasında A grubuna giren bebeklerin hemen ameliyat edilmeleri, B grubundaki bebeklerin durumları düzeltildikten sonra ve C grubundaki bebeklerinde evreli (staged) ameliyatlarla tedavi edilmesi önerilmektedir.
Özofagus atrezisi ve TEF'ün cerrahi tedavisinde genel durumu iyi ve doğum kilosu normal ve ek anomalisi bulunmayan bebeklerde fistül onarımı ve primer uç-uca anastomoz tercih edilen ameliyattır. Ameliyatın ekstra veya transplevral yoldan yapılması, cerrahın kendi deneyimine bağlıdır.
Ameliyatın en belirgin komplikasyonu, anastomoz kaçağı ve darlıktır. Ölüm nedenleri sıklık sırasına göre akciğer komplikasyonları, ek anomaliler ve anastomoz kaçağıdır.

Proteinüri

PROTEİNÜRİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ VE
PROTEİNÜRİK HASTAYA YAKLAŞIM
Yrd. Doç. Dr. Kayser ÇAĞLAR
GİRİŞ
İdrarla atılan protein miktarının ölçülmesi ve kompozisyonunun belirlenmesi bir çok
klinik durum için oldukça önemli olup yaklaşık 200 yıldır rutin klinik incelemenin bir
parçasıdır. Proteinüri günde birkaç grama ulaşana kadar belirgin bir semptoma neden
olmamaktadır. İdrar stripleri ile yapılan tetkiklerin ve sağlıklı kişilerde de çeşitli nedenlerle
uygulanan tarama testlerinin yaygınlaşması nedeniyle asemptomatik proteinürilerin
dolayısıyla asemptomatik böbrek hastalıklarının tanınma oranı giderek artmaktadır.
Proteinürinin saptanması ve miktarının izlenmesi önemlidir, çünkü;
? Altta yatan ciddi bir böbrek hastalığının ilk bulgusu olabilir.
? Proteinürinin miktarı böbrekteki hasarının derecesini yansıtır.
? Proteinürinin takibi, tedaviye alınan cevabın değerlendirilmesine yardımcı olur.
? Ölçümü ucuz, non-invaziv ve kolaydır.
Fizyopatoloji: Normalde idrarla protein atılımı günde 150 mg’ın altındadır ve çoğunu
henle kulpunun çıkan kalın kolunda üretilen Tamm-Horsfall mukoproteini oluşturmaktadır.
Glomerüler kapiller duvar (GKD) yüksek ultrafiltrasyon kapasitesine sahip bir membrandır,
buradan protein geçişinin engellenmesi ancak kısmen anlaşılabilmiştir. Bu membran küçük
solütlere ve suya oldukça geçirgen iken daha büyük moleküllerin geçişine karşı önemli bir
engel oluşturmaktadır. GKD 3 katmandan oluşmaktadır: 1. Vasküler endotelial hücreler, 2.
Glomerüler bazal membran, 3. Epitelial hücreler.
Bu katmanlardan moleküllerin geçişi büyüklüklerine, yüklerine ve konfigürasyonlarına
göre değişiklik göstermektedir. Makromoleküllerin golmerüler kapiller duvardan (GKD)
filtre olması glomerüler bariyerin iki özelliğine göre belirlenmektedir. a- Yük seçici özellik,
b- Büyüklük seçici özellik
Büyüklük seçici özellik: Herhangi bir molekülün glomerül kapiller duvardan filtre
olması molekülün büyüklüğü ile ters orantılıdır. Büyüklük seçici bariyere endotel
hücrelerinin katkısı yoktur. Endotel hücrelerinin arasında bulunan 375-400 Aº
büyüklüğündeki pencereler kanın şekilli elemanlarının geçişini engeller ancak
makromoleküllerin filtrasyonuna engel olamazlar. Glomerüler Bazal Membranda (GBM)
ortalama çapları 40-45 Aº olan fonksiyonel porlar ve çok az oranında da (0.5) büyük porlar
mevcuttur. GBM büyüklük seçici bariyerin majör kısmını oluşturmasına karşın son yıllarda
yapılan çalışmalar epitel hücrelerinin ayaksı çıkıntılarının (foot processes) arasını kapatan
ve slit diyafram adı verilen ince membran üzerinde yoğunlaşmaktadır. GBM’ nı geçen
makromoleküllerin üriner alana geçemeyip slit diyaframın altında birikmeleri, in vitro
çalışmalarda izole GBM’nin intakt glomerüle göre makromomleküllere daha geçirgen
olması ve slit diyaframın yapısını oluşturan nephrin molekülündeki mutasyonun nefrotik
353
sendroma yol açtığının gösterilmesi bu yapının patogenezdeki önemine dikkati
çekmektedir.
Yük seçici özellik: Endotelial hücreler ve GKD, bünyelerinde bulunan heparan sülfat
proteoglikanları nedeniyle negatif yük taşırlar. Glomerüler epitelial hücreler ve ayaksı
çıkıntıların yüzeyleri de negatif yüklü sialoproteinler ile kaplıdır. Bu nedenle negatif yüklü
moleküllerin geçişi sınırlanmaktadır. Dolaşımdaki makromoleküllerin büyük kısmı
fizyolojik pH da anyonik özellik taşımaktadırlar. Bu ise albumin gibi büyük anyonların
geçişine engel olmaktadır.
Proteinlerin tubüllerden reabsorbsiyonu: Son yıllarda yapılan çalışmalar glomerülden
filtre olan albumin miktarının eskiden kabul edildiğinden daha fazla olduğunu göstermiştir.
Albuminin proksimal tubulusta iki protein reseptörüne bağlandığı (megalin ve cubilin) ve
reseptör aracılıklı endositoz ile geri emildiği gösterilmiştir. 20 kD’ın altında olan ve
serbestçe filtre olan proteinler özellikle proksimal tubülde reabsorbe sonra da katabolize
edilmektedirler. Böbrek, düşük molekül ağırlıklı proteinlerin, peptidlerin, hormonların
(PTH,insülin gibi), Ig parçacıklarının (hafif zincir, β2 mikrolobulin) ve çeşitli enzimlerin
(lizozom, amilaz gibi) katabolize edildiği primer organdır. Tubüllerin reabsorbsiyon ve
metabolize etme kapasitesini aşacak şekilde bu proteinler filtre olursa o zaman idrarda
saptanabilirler.
Glomerüler hastalıkların bir çoğunda proteinüri glomerüler bariyerdeki yapısal
bozukluğa ve büyük porların sayısının artmasına bağlıdır. Yük selektivitesindeki kısmi
kayıp da buna katkıda bulunur. Bunun en önemli istisnası, primer olarak yük seçiciliğinin
kaybolduğu Minimal Değişiklik Hastalığı’dır.
Proteinürinin ölçüm yöntemleri: Günümüzde idrardaki protein miktarını saptamak
için çeşitli “dipstick” testleri kullanılmaktadır. Bu testler protein, özellikle albumin
varlığında kağıt striplere emdirilmiş boyaların renk değiştirmesi esasına dayanır.
Değerlendirmede 0 dan 4+ ya kadar derecelendirme yapılır, bu ise 0 ile >500mg/dl lik
proteinüriyi yansıtır. Bu yöntem ile 30 mg/dl nin altında konsantrasyonlarda proteinüri
saptanamaz. Unutulmaması gereken bir diğer nokta değerlendirmenin idrarın yoğunluğu ile
olan ilişkisidir. Örneğin 1030 dansitedeki bir idrarda ++ proteinüri anlamlı bir proteinüri
olmayabilir. Ancak 1005 dansitedeki + proteinüri ciddi bir proteinüriyi yansıtabilir. Ancak
hafif zincirler ve bazı düşük molekül ağırlıklı proteinlerin bu yöntemle saptanamayacakları
unutulmamalıdır. Tubuler proteinürilerde ve düşük molekül ağırlıklı proteinlerin aşırı
üretildiği hastalıklara bağlı proteinürilerde dipstick testi ile negatif sonuç elde edilebilir.
Dipstick yöntemi ile proteinüri araştırması bazı durumlardan etkilenmektedir: İdrarın
aşırı konsantre olması, idrarın alkali olması ve antiseptikler ile kontamine olması yanlış
pozitif sonuç verebilir. Buna karşın, aşırı dilüe idrar yanlış negatif sonuca yol açabilir.
Sülfosalisilik asit ve triklorasetik asit ile yapılan presipitasyon yöntemleri ise idrarda
albumin dışındaki proteinlerin de saptanmasını sağlarlar. Bu nedenle, açıklanamayan
böbrek yetmezliği olan, idrar sedimenti benign olan ve dipstick ile proteinüri saptanmayan
olgularda bu yöntemler ile proteinüri aranmalıdır. Pozitif sonuç, idrarda albumin dışındaki
bir proteinin-genellikle immunglobulin hafif zincirlerinin-varlığını işaret eder.
Proteinüri miktarının kesin olarak değerlendirilmesi 24 saatlik idrarda protein
ölçümünü gerektirmektedir. Ancak bu yöntemde hastanın idrarı doğru olarak toplaması çok
354
önemlidir, aksi halde yanlış sonuçlar elde edilir. Spot idrar örneğinde total protein/kreatinin
(mg/mg) oranının hesaplanmasının günlük protein atımını yansıttığı gösterilmiştir. Normal
oran <0.2 (24 saatte 200 mg.ın altında) dir. Bu oranın örneğin 3 bulunması 24 saatte 3 gram
proteinin atıldığını gösterir. Ancak bu yöntemin de bazı eksiklikleri vardır. Eğer kreatinin
atılımı beklenenden farklı ise proteinüri yanlış hesaplanabilir. Örneğin kas kütlesi fazla olan
bir kişide kreatinin ekskresyonu fazla olacağından proteinüri olduğundan düşük
hesaplanabilecekken kaşektik bir kişide ise gerçekte olduğundan daha yüksek olarak
hesaplanacaktır. Bunun dışında, protein/kreatinin oranı ortostatik ya da postural
proteinürinin tanısında kullanılamaz. Protein/kreatinin oranı diabetik nefropatide de doğru
sonuç vermeyebilir. Diabetiklerde gün içerisinde protein atılımında büyük değişkenlik
olduğu ve gün içerisindeki tek örnekte bu oranın hesaplanmasının 24 saatlik atılımını
yansıtmayacağı belirtmektedir.
Proteinürinin değerlendirilmesi: Proteinüri nedeniyle incelemeye alınan hastalarda
idrar tetkikinin yanısıra ayrıntılı bir anamnez ile hipertansiyon, DM, vasküler hastalıklar ve
sistemik bir hastalığın varlığı araştırılmalı, proteinüriye yol açabilecek ilaç öyküsü
sorgulanmalıdır. Bu hastaların bazıları glomeruler hastalığın başka belirgin bulguları ile
başvururlar. Proteinüri ile birlikte lipidüri, dismorfik eritrositler, eritrosit silendirleri ve
ödemin bulunması glomerüler bir hastalığı işaret eder. Proteinürinin 2g/gün den fazla
olması da glomerüler patolojiyi gösterir. Proteinüri ile birlikte pyüri ve lökosit silendirlerin
bulunması üriner enfeksiyon ve tubulointerstisyel hastalığı destekler. Proteinürinin
miktarının artması ile hipoalbuminemi, ödem, hiperlipidemi, hiperkoagülobilite gibi
komplikasyonlar ortaya çıkmaya başlar. Bu tabloyu tanımlayan nefrotik sendromun
patogenezi ve nefrotik sendromlu hastalara yaklaşım bu yazının kapsamı dışındadır.
Proteinürik hastaların çoğunda hastalar asemptomatiktir ve proteinürinin varlığı
tesadüfi olarak saptanır. Bu durumda üç sorunun yanıtı aranmalıdır:
? Ne kadar protein atılmaktadır?
? Proteinüri hangi durumlarda ortaya çıkmaktadır?
? Hangi tür protein atılmaktadır?
Ne kadar protein atılmaktadır?: Proteinürili bir hastada mutlaka 24 saatte atılan
protein miktarı hesaplanmalıdır. Protein atılımının miktarı, 24 saatlik idrarın toplanması ile
yada spot idrar örneğinde protein/kreatinin oranı ile hesaplanmalıdır.
Proteinüri hangi durumlarda ortaya çıkmaktadır?: Proteinürinin hangi koşullarda
ortaya çıktığı, sürekli olup olmadığı oldukça önemlidir. Bu açıdan asemptomatik proteinüri
üç kategoride incelenebilir.
Geçici (transient) proteinüri: Proteinürinin bir idrar örneğinde saptanırken sonrakinde
saptanmaması olarak adlandırılır. Erkeklerde %4, kadınlarda %7 oranında görülmektedir.
Ateş, egzersiz gibi stresler sonucunda angiotensin II veya norepinefrine bağlı olarak
glomerüler permeabilitenin değişmesiyle oluştuğu düşünülmektedir.
Ortostatik proteinüri: Genellikle genç erişkinlerde görülün bu durum ayakta durur
pozisyonda protein atılımının artmasına karşın yatar pozisyonda iken proteinürinin
bulunmaması ile karakterizedir. Bunu ayırt etmek için idrar ayakta ve yatar pozisyonda ayrı
355
ayrı toplanmalıdır. 24 saatte 150 mg’ın üstünde protein atan bir kişide yatar pozisyondaki 8
saatlik sürenin sonunda atılan toplam proteinin <50mg olması durumunda ortostatik yada
postüral proteinüriden söz edilebilir. Ortostatik proteinüri benign bir durum olarak kabul
edilmektedir. Genç erişkinlerin %2-5’inde görülür ve 30 yaşından sonra ortaya çıkması çok
enderdir. Genellikle günde 1 gramın altındadır.
Sürekli (persistan) proteinüri: Proteinürinin devamlı olarak saptanması altta yatan
renal yada sistemik bir hastalığın göstergesidir ve mutlaka yakın izlem gerektirir.
Hangi tür protein atılmaktadır?: Üç tip proteinüri tanımlanmaktadır :
Glomerüler proteinüri: Makramoleküllerin glomerüler kapiller duvardan
permeabilitesinin artması sonucunda idrara geçmelerini tanımlar. Başlıca albumin,
transferrin ve daha az oranda IgG gibi yüksek moleküler ağırlıklı proteinlerin ve çok az
oranda da düşük moleküler ağırlıklı proteinlerin geçişi söz konusudur. Glomerüler
proteinüri nedenleri.
? Primer böbrek hastalıkları: Minimal değişiklik hastalığı, fokal segmental
glomeruloskleroz, membranöz nefropati, mezengial proliferatif glomerulonefrit,
membranoproliferatif glomerulonefrit, akut post-streptokoksal glomerulonefrit
? Sistemik hastalıkları: Diabetes mellitus, Henoch-Schönlein purpurası, SLE,
Amiloidoz
? Herediter hastalıkları: Konjenital nefrotik sendrom, Herediter nefrit, Parsiyel
lipodistrofi.
Tubuler proteinüri: Glomerülden normal oranda filtre olan proteinlerin proksimal
tubuluslardan reabsorbe edilememesi sonucu oluşur. Total olarak atılan protein miktarı
genellikle 150mg ile 1.5 g. arasındadır. Beta 2 mikroglobulin, immunoglobulin hafif
zincirleri, retinol bağlayan protein ve aminoasitlerin idrarla atılımı söz konusudur. Proximal
tubuler hasara yol açan herhangi bir hastalık tubuler proteinüriye neden olabilir. Bazı
herediter hastalıklarda (Wilson hastalığı vb), toksik hasarlanmalarda (Kurşun,
aminoglikozid), bazı metabolik bozukluklarda (hipokalemi), kronik interstisiyel nefritlerde,
akut tubuler nekrozun diüretik fazında görülebilir.
Aşırı üretime (overflow) bağlı proteinüri: Belirli bir düşük molekül ağırlıklı
proteinin aşırı üretimine bağlı olarak proximal tubül reabsorbsiyon kapasitesini aşması
sonucunda idrarla atılımının artması söz konusudur. Multiple myeloma, monositik ve
myelomonositik lösemi, hemoglobinüri, myoglobinüri bu tür proteinüriye yol açarlar.
Serum protein elektroforezi ve/veya serum ve idrar immunelektroforezi atılan proteinin
tipinin saptanması amacıyla kullanılabilir.
Mikroalbüminüri: Günlük albümin atılımının 30 ile 300 mg arasında olduğu durumlar
için kullanılan bir terimdir. Burada, normal düzeyin üzerinde olan ancak dipstick ile
saptanamayan bir albümin atılımı söz konusudur. Tip I diabetes mellitusta nefropatinin en
erken bulgusu olduğu kabul edilmektedir. Diabetes mellitus dışında esansiyel
hipertansiyonda da kardiyovasküler riski işaret ettiği kabul edilmektedir. Tip II diabetes
mellitusta tanı konulur konulmaz, tip I diabetes mellitusta ise ilk tanıdan 5 yıl sonra
başlamak üzere her yıl bakılması gerektiği belirtilmektedir.
356
Proteinürinin renal hastalığın ilerlemesine olan etkisi: Son yıllarda yapılan
çalışmalar, proteinürinin yalnızca glomerüler hasarın derecesini yansıtmakla kalmadığını,
bunun yanı sıra böbrek hastalıklarının bir çoğunda hastalığın ilerlemesine katkıda
bulunduğunu göstermiştir. Bir çok renal hastalık için, proteinürinin derecesi kötü bir
prognostik faktördür. Aynı histolojik tanıyı alan hastalarda nefrotik düzeyde proteinürinin
renal hastalığın gidişini önemli derecede olumsuz yönde etkilediği gösterilmiştir. Yapılan
büyük ölçekli bir çalışmada; proteinürisi > 3g/gün olan hastalarda GFR kaybının
10ml/dk/yıl olmasına karşın proteinürisi <1g/gün olan hastalarda GFR kaybının yalnızca
3ml/dk/yıl olduğu rapor edilmiştir.
Nefron kaybına karşı böbreğin adaptasyonu çeşitli hayvan modellerinde çalışılmıştır.
Renal kitleden önemli bir kaybın sonrasında sağlam nefronlarda hipertrofi, afferent
arterioler dirençte azalma ve glomerüler plazma akımında artış olmakta, bu ise glomerüler
kapiller basıncı artırarak filtrasyon hızını artırmaktadır. Ancak bu adaptasyon
mekanizmaları uzun sürede olumsuzluklara yol açmakta, glomerül membranında yapısal
hasara ve porların genişlemesine neden olmaktadır. Bu süreçte Angiotensin II nin önemli
rolü olduğu düşünülmektedir. Glomerül içi basıncın artması glomerüler bariyerin özellikle
büyüklük seçici özelliğini bozarak proteinlerin filtrasyonuna yol açmaktadır. Son yıllarda,
glomerüler kapillerden filtre olan proteinlerin intrinsik renal toksisiteye neden oldukları ve
renal hasara katkıda bulunduğunu gösterilmiştir. İleri sürülen bir varsayıma göre protein
filtrasyonunun artmasına bağlı olarak proksimal tüplerde albuminin geri emiliminin
artması, nükleer faktör kappa-B (NF-KB) nin doza bağlı olarak aktivasyonuna neden
olmaktadır. Bunun sonucunda NF-KB ye bağlı genlerin aktive olmasıyla kemotaktik
proteinler ve immunoregulator sitokinler salınmaktadır. Buna bağlı olarak inflamatuar
hücrelerin infiltrasyonu ve fibrojenik sitokinlerin etkisi ile interstisyel fibroblastlarda
proliferasyon, matriks birikimi ve parankimada skarlaşma olduğu ileri sürülmektedir.
Proteinüriyi azaltmaya yönelik tedaviler: Proteinüriye yol açan hastalıklara yönelik
spesifik tedavi yöntemleri bu yazının kapsamı dışındadır. Çeşitli çalışmalarda nefropatili
hastalarda proteinürinin ACE inhibitörü veya angiotensin II blokerleri ile azaltılmasının
GFR de görülen azalmayı yavaşlattığı gösterilmektedir. Deneysel çalışmalarda protein
atılımının glomerül içi basınç ile yakından ilişkili olduğu gösterilmiştir. ACE inhibitörleri
intraglomerüler basıncı azaltarak protein atılımını %35-40 oranında azaltmaktadırlar. Renal
hastalığın ilerlemesinin ve bu sürece antihipertansif tedavinin etki derecesinin bazal
proteinüri miktarı ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bu etki özellikle protein atılımının 24
saatte 3 g.’ın üzerinde olduğu durumlarda daha belirgindir. ACE inhibitörü ve angiotensin
II blokörü dışında non-dihidropiridin grubu kalsiyum kanal blokörlerinin de antiproteinürik
etkisi gösterilmiştir. Dihidropiridin grubu ajanların ise etkisi değişken bulunmuş, bazı
çalışmalarda proteinüriye etkisinin olmadığı rapor edilirken bazılarında da proteinüriyi
artırdığı gösterilmiştir. Günümüzde, tedavide hedefin bazal proteinüriyi %35-40 oranında
azaltmak olduğu ileri sürülmektedir. Proteinürik hastalarda kan basıncı kontrolü büyük
önem taşımaktadır. 1-2 g/gün proteinürisi olan hastalarda diastolik kan basıncında hedef
düzeyin 80 mmHg olması gerektiği ve 2-3 g/gün den fazla proteinürisi olanlarda ise bu
hedefin 75 mmHg’ya düşürülmesi gerektiği belirtilmektedir. Bu hastalarda günlük protein
alımının ne kadar olması gerektiği net olarak tanımlanmamıştır. Bazı otörler 0.8-1 g/kg/gün
protein uygulamasını önermektedirler.
357
PROTEİNÜRİLİ HASTAYA YAKLAŞIM-A
PROTEİNÜRİLİ HASTAYA YAKLAŞIM-B
Tanı belirlenebilirse ona göre davran
Glomerüler hastalık düşünülüyorsa nefrologa gönder
Anormal
BUN, Scr, Kantitatif proteinüri ölçümü
Algoritm B ye yönel
Pozitif
Geçici proteinüri
Negatif
Kalitatif proteinüri tetkikini tekrarla
Normal
Anamnez, fizik muayene, idrar analizi
Ortostatik proteinüri
8 saatlik gece idrarı < 50 mg
Nefrologa gönder
8 saatlik gece idrarı > 50 mg
Postüral proteinüri testi
Renal fonksiyon testleri normal
Proteinüri < 3g/gün
Yaş < 30
Nefrologa gönder
Renal fonksiyon testleri anormal
Proteinüri > 3g/gün
Yaş > 30
Renal fonksiyon testleri
(BUN, Scr, Kantitatif proteinüri tayini)