Malign Plevral Mezotelyoma
Plevral mezotelyal hücrelerden köken alan, kötü prognozlu, tedavi olanaklarının son derece sınırlı olduğu, histolojik ayırıcı tanısı genellikle zorlukla yapılabilen bir tümördür.
EPİDEMİYOLOJİ
İnsidansı sürekli artma eğiliminde olmakla birlikte oldukça seyrek görülmektedir. Yıllık insidans rakamları erkeklerde 10–30/1000000, kadınlarda ise 2/1000000 civarındadır.[1] Erkeklerde daha sık görülmesi mesleksel asbest maruziyeti ile açıklanmaktadır. Ortalama yaş 60 civarındadır.
Sanayileşmiş ülkelerde asbest kullanımının sınırlandırılması nedeniyle 2020 yılından sonra, mezotelyoma insidansının gerilemesi beklenmektedir. Çevresel asbest maruziyetine bağlı olarak ülkemizin de içinde bulunduğu bazı bölgelerde artmış mezotelyoma insidansı saptanmakta, ülkemizde ayrıca erionit Kapadokya bölgesinde mezotelyoma etyolojisinde diğer bir çevresel faktör olarak dikkati çekmektedir.[2,3]
ETYOLOJİ
Malign plevral mezotelyoma ( MPM ) gelişiminde en fazla etkili olan asbest türü Crocidolite (mavi) ve amosite asbesttir.[4,5] Sanayide ise daha sık Chrysotile ( Beyaz ) asbest kullanılmaktadır. Erionit, gerek chrysotile, gerekse crocidolite asbestten daha karsinojen bir lifsel maddedir. Hayvan deneylerinde elde edilen sonuçlar >5mm uzunlukta ve < 0.25 mm çapındaki asbest liflerinin daha karsinojenik olduğunu ortaya koymuştur. [6,7] Malign plevral mezotelyomalı hastalarda asbest maruziyeti yaklaşık %50 hastada tanımlanabilmekte, tümörün ortaya çıkışı ile ilk asbest maruziyeti arasında 20-40 yıllık bir sürenin geçmesi beklenmektedir.[8] Terapötik radyasyon maruziyeti ve kronik plevral hastalıklar da mezotelyoma etyolojisinde rolü saptanmış faktörlerdir.[9,10] Ayrıca Simian 40 virüsü de etyolojik nedenler arasında sayılmaktadır.
PATOLOJİ
Erken dönemde visseral ve parietal plevra yüzeyinde multipl beyaz gri renkli granüller ve nodüller tarzında bir makroskopik görünüm izlenirken, ileri dönemde tüm plevral yüzeyi kalınlaşmış ve katılaşmış, akciğeri tümüyle saran ve tutulan hemitoraksın daralmasıyla sonuçlanan bir görüntü ortaya çıkar. Histolojik olarak malign mezotelyomalar epitelyal, mezenşimal (sarkomatöz ) ve mixed (bifazik ) olmak üzere 3 gruba ayrılır. 819 olguluk bir seride, %50 olguda epitelyal, %34 olguda mixed, %16’sında ise mezenşimal tip saptanmıştır. [11]
KLİNİK BULGULAR
Hastalığın evresine göre değişir. Erken evrelerde halsizlik, kilo kaybı gibi genel semptomlar daha seyrek görülmekte, ağrı erken evrede görülebileceği gibi ileri evrede daha ön plana geçen bir semptom olmaktadır. Orta derecede plevral efüzyon başlangıç evresinde daha sık izlenebilmekte, masif efüzyon daha seyrek görülmektedir. Hastalığın progresyonuyla birlikte nefes darlığı ortaya çıkmakta, ağrı belirginleşmekte, öksürük gözlenebilmektedir. Ağrı genellikle nonplöretik tipte, künt niteliktedir ve efüzyon miktarı az olan hastalarda daha şiddetli olmaktadır. Uzak metastazlar klinik olarak saptanmazken, otopsi materyallerinde oldukça sık görülmektedir.[12]
Plevral efüzyon, mezotel hücrelerinden yoğun, anlamlı nötrofil ve lenfosit artışı göstermeyen, hastaların yaklaşık yarısında saman sarısı renkte, diğer yarısında ise hemorajik olarak izlenebilen bir özelliktedir. Plevra sıvısı sitolojisi ile MPM tanısı koymak son derece güç olduğundan, kesin tanı açısından dokusal materyallerin değerlendirilmesi zorunludur. Monoklonal antikorlarka yapılan immünohistokimyasal incelemeler, metastatik adenokarsinomlardan ayrılmasında yardımcı olabilmektedir. CEA, LEU-M1, B72.3 malign plevral mezotelyomada nadiren pozitiflik oluştururken, metastatik adenokanserlerde sıklıkla pozitif boyanmaktadır. Vimentin ile çok farklı sonuçlar elde edilmiştir. Sitokeratin MPM’da sıklıkla pozitif sonuç vermektedir.[13]
RADYOLOJİK BULGULAR
Evre I olgularda plevral effüzyon tek bulgu olarak saptanabilir ve diagnostik özellikleri olmayabilir. Sıvının aspirasyonu sonrası irregüler nodüler plevral kalınlaşmalar bilgisayarlı tomografi (BT) ile daha net ortaya konabilir. İrregüler nodüler kalınlaşmalar mediastinal ve diyafragmatik bölgeler dahil tüm plevral yüzeylerde izlenebilir. Plevral efüzyona karşın, karşı tarafa doğru mediastinal yer değişikliğinin olmaması, leyonların olduğu taraftaki hemitoraksın küçülmesi anlamlı bulgular olarak kabul edilmelidir. Asbestozise bağlı parankimal fibrozisin radyolojik bulgulara eşlik etmesi, kalsifiye ve fibröz plevral plakların varlığı, interlober fissür kalınlaşmaları tanı açısından önemli bulgulardır.[14]
Magnetik rezonans görüntüleme (MRG) ile, evrelendirmede daha doğru yaklaşımlar elde edilebilmektedir. Özellikle , diafragma, mediasten ve toraks duvarı tutulumunu netleştirmek için ümit veren bir radyolojik yöntemdir. Diafragmaya yönelik değerlendirmelerde ultrasonografinin de katkısı olabilir.
TANI
Boutin ve arkadaşlarının serisinde; plevra sıvısı sitolojisi ile 26 olguya tanı konulurken, kapalı plevra biyopsisi ile %20, iki yöntemin birlikte kullanılmasıyla da %38 hastada tanıya ulaşılabilmiştir. Torakoskopi yapıldığı takdirde tanı oranı %98’e çıkmaktadır.[15] Bu yöntemlerin uygulandığı hastalarda, iğne veya trokarın uygulandığı toraks duvarı boyunca “seeding” önemli bir sorun olmakta, bu alanların profilaktik olarak ışınlanması ile bu komplikasyon önlenebilmektedir.[16]
EVRELEME
MPM evrelendirilmesinde, International Mesothelioma Interest Group tarafından hazırlanan “IMIG Evrelendirmesi” 1995 yılından buyana önerilen ve en çok kullanılan bir sistemdir. Tablo I-II [17] TNM esaslı bir sistem olan bu evrelendirmede T1a tümörlerde visseral plevra tutulumu gözlenmezken, T1b evresinde bu tutulumdan bahsedilmektedir. Evre I olgular ile bazı evre II olgularda cerrahi uygulamaları yapılabilmektedir.
IMIG evrelendirmesinin en önemli uygulama alanı, çalışmalarda, hasta gruplarının ve sonuçların daha standart olarak değerlendirilmesine yönelik olmaktadır. MPM’da mediastinal nodal tutulum ve uzak metastazların evrelendirmede taşıdığı önem bugün için tartışılan noktalardır.
TABLO 1 . Malign Plevral Mezotelyoma Evrelendirilmesi ( IMIG )
T1a: Tümör aynı taraf mediastinal ve diyafragmatik plevra dahil tümüyle parietal plevra tutulumuyla sınırlı, visseral plevra tutulumu yok
T1b : Aynı taraf mediastinal ve diyafragmatik plevra bölümleri dahil parietal plevra tutulumu var. Ayrıca visseral plevrada seyrek odaklar halinde tümör izleniyor
T2 : Aynı taraf plevral yüzeylerden birinin ( parietal, mediastinal, diafragmatik veya visseral) tutulumu ile birlikte, tümör diafragma kaslarını ve komşu akciğer parankimini de etkilemekte
T3 : Lokal ilerlemiş ancak potansiyel rezektabl tümör
Aynı taraf plevral yüzeyler ile birlikte ; mediastinal yağ dokusu, nontransmural olmak kaydıyla perikard, rezektabl ve soliter olmak kaydıyla toraks duvarı yumuşak dokuları ve torasik fasia gibi yapılardan birisinin tutulumu
T4: Lokal ilerlemiş ve teknik olarak rezektabl olmayan tümör
Aynı taraf plevral yüzeyler ile birlikte aşağıdaki koşullardan en az birinin bulunması:
-Kosta harabiyeti olsun veya olmasın, toraks duvarına diffüz yayılım veya multifokal kitlelerin varlığı
-Peritona direkt transdiafragmatik yayılımın varlığı
-Karşı taraf plevraya direkt yayılımın varlığı
-Bir veya birden fazla mediastinal organa direkt yayılımın varlığı
-Vertebral kolona direkt yayılımın varlığı
-Perikardiyal sıvı olsun veya olmasın perikardın iç yüzeyinin tutulumu veya myokard tutulumu
N0 :Bölgesel lenf nodu tutulumu yok
N1 : Aynı taraf bronkopulmoner ve hler lenf nodlarında tutulum
N2 : Subkarinal veya aynı taraf mediastinal lenf nodları tutulumu ( aynı taraf internal mammary nodlarını kapsayacak şekilde )
N3 : Karşı taraf mediastinal / Internal mammaria, aynı veya karşı taraf supraklavikuler lenf nodu tutulumları
M0: Uzak metastaz yok
M1 : Uzak metastaz var
TABLO II . Evrelendirme Grupları ( IMIG )
Evre Ia : T1a N0M0
Evre Ib : T1bN0M0
Evre II : T2N0M0
Evre III : T1-3 N0-2M0 ( Herhangi bir T3, N1 veya N2,M0 )
Evre IV : T1-4N0-3M0-1 ( Herhangi bir T4 veya N3 veya M1
PROGNOZ
5 yıllık sağkalım oranı %5’in altındadır ve median sağkalım 12-17 ay arasında değişmektedir.[18] Ancak tedavisiz uzun yaşayan olgular bildirilmiştir. Kilo kaybının olmaması, visseral plevranın ve akciğerin tutulmamış bulunması ve tümörün epitelyal tip olması iyi prognostik faktörler olarak kabul edilebilir.[19] T2 ile T3 olgular arasında sağkalım farkı çok anlamlı değildir.[20]
TEDAVİ
Malign plevral mezotelyoma’da standart tedavi yaklaşımı küratif nitelikte değildir. Agresif bazı tedavilerle hastaların bir bölümünde uzun süreli sağkalımlar sağlanabilmekle birlikte total sağkalım sürelerinin ne oranda etkilendiği bugün için açık değildir.
Ekstraplevral pnomonektomi, Evre I ve mediastinal lenf nodu tutulumu olmayan olgularda, hastalıksız süreyi uzatabilmekle birlikte total sağkalıma etkisi bilinmemektedir.[21]
Plörektomi ve dekortikasyon, semptomatik effüzyonlar ve ağrı için bir palyasyon sağlamakta ve düşük operatif mortaliteyle gerçekleştirilen bir operasyon olabilmektedir.[22] Operatif mortalitesi yüksek (%6-30) bir girişim olan ekstraplevral pnömonektomi uygulanan hastalarda palyatif cerrahi uygulananlara göre sadece 1.4 aylık sağkalım avantajı elde edilmiştir.[23] Cerrahi sonrası radyoterapi veya kemoterapi eklenmesi yine sağkalım avantajı getirmemiştir.[22] Radyoterapi, hastaların çoğunda ağrı açısından bir dereceye kadar yarar sağlamaktadır. Ancak yararlanma süresi oldukça kısa olmaktadır. Tümörün toraks duvarı ve kotlara direkt invazyonu sonucu gelişen ağrılarda radyoterapi ağrı kontrolunu sağlayabilmektedir. Ancak toraks duvarı retraksiyonu sonucu interkostal sinirin sıkışması ile ortaya çıkan ağrılarda radyoterapi etkisiz kalmakta hatta olumsuz etkileri olabilmekte, radyoterapi sonrası gelişen fibrozis ağrıyı artırabilmektedir.[18]
Tek ajan kemoterapileri ile %15-30, kombinasyon kemoterapileri ile biraz daha yüksek oranlarda tedavi yanıtları elde edilmiş ancak anlamlı bir sağkalım avantajı sağlanamamıştır.[18] En çok kullanılan ajanlardan doxorubicin ile hastaların %15-20’sinde kısmi yanıt elde edilmiştir.[24] Cisplatin-Antrasiklin kombinasyonları ve tek ajan veya kombinasyon şeklinde antimetabolitler oldukça yüksek tedavi yanıtları sağlamışlardır. Yeni ajanlardan topotecan ve gemcitabine ile yürütülen çalışmalar umut verici niteliktedir.(25) Cerrahi, radyoterapi ve kemoterapiyi kapsayan multimodal çalışmalarda bazı sağkalım avantajları bildirilmiş olmakla birlikte bu konuda randomize çalışmalara gereksinim vardır.
Rekürren plevral efüzyonlarda tümörün restriktif niteliği nedeniyle, başarı oranı yüksek olmamakla birlikte sklerozan tedavi uygulanabilir. Cisplatin, mitomycin ve cytarabine’in intraplevral uygulanmasıyla tümör kitlesinde kısa süreli küçülmeler ve efüzyon miktarında azalmalar sağlanmış ancak bu çalışmalar küçük hasta sayıları ile sınırlı kalmıştır.(26)
MPM tedavisinde, bugünkü veriler çerçevesinde herhangi bir tedavi yönteminin diğerine üstünlüğünü ortaya koyabilmek için kapsamlı randomize çalışmalara gereksinim vardır. Bu nedenle en uygun yaklaşım, hastanın özelliklerine göre yukarıdaki yöntemlerden birinin tercih edilmesidir.
